[发明专利]1-(乙基氨基酸苄酯)-β-咔啉-3-羧酸苄酯、制备、活性、纳米结构和应用

说明书

技术领域

本发明涉及下式的1-(乙基-Ser-AA-OBzl)-β-咔啉-3-羧酸苄酯。涉及它们的制备方法，涉及它们体外抑制肿瘤细胞增殖的活性，涉及它们对荷S180小鼠肿瘤生长的抑制作用，进一步涉及它们的纳米结构。因而本发明涉及它们在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明属于生物医药领域。

技术背景

癌症是一组可影响身体任何部位的多种疾病的通称。使用的其它术语为恶性肿瘤和赘生物。据世界卫生组织统计，癌症是世界上的头号死因之一，尤其是在发展中国家。而全世界癌症死亡人数预计将继续上升，到2030年将超过1310万。因此，开发新的高效、低毒、毒副作用小的抗肿瘤药物一直是新药研究的重要课题之一。

随着对肿瘤特性和发病本质的认识，最近几年抗肿瘤药物不断从传统的细胞毒药物向发展非细胞毒药物过渡。β-咔啉是天然来源的细胞毒性抗肿瘤化合物。发明人认识到，β-咔啉抗肿瘤的细胞毒性本质是与肿瘤细胞DNA之间的嵌插。这种形式的扦插可造成细胞毒性。发明人曾经发现，β-咔啉可以插入肿瘤细胞DNA之间的双螺旋碱基之间。在进一步的研究中，发明人认识到，β-咔啉的抗肿瘤活性来自嵌插。发明人还认识到，在β-咔啉的1位引入二肽生成β-咔啉-3-羧酸苄酯及衍生物可增强β-咔啉与肿瘤细胞的作用，增强抗肿瘤活性。根据这些认识，发明人提出1-(乙基-Ser-AA-OBzl)-β-咔啉-3-羧酸苄酯的发明。与发明人前期的发明1-(乙基-AA-OBzl)-β-咔啉-3-羧酸苄酯相比，本发明突出创造性在于，保留了β-咔啉与肿瘤细胞DNA之间的嵌插作用，在低剂量下显示高抗肿瘤活性。于是，1-(乙基-Ser-Ile-OBzl)-β-咔啉-3-羧酸苄酯显示了良好的细胞毒作用和抗肿瘤活性。

发明的内容

本发明的第一个内容是提供下式的1-(乙基-Ser-AA-OBzl)-β-咔啉-3-羧酸苄酯。通式中AA为L-Leu残基，L-Phe残基，L-Val残基、L-Ala残基，L-Gly残基，L-Asp(OBzl)残基，L-Glu(OBzl)残基，L-Trp残基，L-Tyr残基，L-Ser残基，L-Thr残基，L-Pro残基，L-Met残基，L-Arg(NO₂)残基，L-Asn残基，L-Gln残基和L-Lys残基。

本发明的第二个内容是提供1-(乙基-Ser-AA-OBzl)-β-咔啉-3-羧酸苄酯的制备方法，该方法包括：

(1)将L-Trp-OBzl在三氟醋酸的催化下与1，1，3，3-四甲氧基丙烷进行Pictet-Spengler缩合，得到1-(2，2-二甲氧乙基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；

(2)将1-(2，2-二甲氧乙基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯在四氢呋喃中用高锰酸钾氧化，得到1-(2，2-二甲氧乙基)-β-咔啉-3-羧酸苄酯；

(3)在浓盐酸和冰醋酸的水溶液中1-(2，2-二甲氧乙基)-β-咔啉-3-羧酸苄酯水解为1-乙醛基-β-咔啉-3-羧酸苄酯；

(4)将1-乙醛基-β-咔啉-3-羧酸苄酯与HCl·Ser-Leu-OBzl还原性胺解，得到l-(乙基-Ser-Leu-OBzl)-β-咔啉-3-羧酸苄酯；

(5)将1-乙醛基-β-咔啉-3-羧酸苄酯与HCl·Ser-Phe-OBzl还原性胺解，得到1-(乙基-Ser-Phe-OBzl)-β-咔啉-3-羧酸苄酯；

(6)将1-乙醛基-β-咔啉-3-羧酸苄酯与HCl·Ser-Val-OBzl还原性胺解，得到1-(乙基-Ser-Val-OBzl)-β-咔啉-3-羧酸苄酯；

(7)将1-乙醛基-β-咔啉-3-羧酸苄酯与HCl·Ser-Ala-OBzl还原性胺解，得到1-(乙基-Ser-Ala-OBzl)-β-咔啉-3-羧酸苄酯；

(8)将1-乙醛基-β-咔啉-3-羧酸苄酯与HCl·Ser-Gly-OBz还原性胺解，得到1-(乙基-Ser-Gly-OBzl)-β-咔啉-3-羧酸苄酯；

(9)将1-乙醛基-β-咔啉-3-羧酸苄酯与HCl·Ser-Asp(OBzl)-OBzl还原性胺解，得到1-(乙基-Ser-Asp(OBzl)-OBzl)-β-咔啉-3-羧酸苄酯；