[发明专利]奈必洛尔中间体的制备及纯化方法

说明书

技术领域

本发明涉及奈必洛尔中间体的制备及纯化方法，具体地说，涉及抗高血压药物盐酸奈必洛尔的关键中间体2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮的一种改进的制备及纯化方法。属于药物化学领域。

背景技术

奈必洛尔(Nebivolol hydrochloride)是一种强效、选择性的第三代β受体阻滞剂，可以提高一氧化氮的水平，具有舒张血管效应。它具有碱性，可以制成各种相应的盐，市售产品是以盐酸盐的形式存在的。

已有很多文献报道了该物质的合成，例如专利CN200580025850.6公开了通过化合物a(含有2组对映异构体，分别为RR/SS和RS/SR)的其中一组对映异构体(如：RR/SS)为起始原料，与苄胺反应，再与化合物a另一组对映异构体(如：RS/SR)反应，接下来经氢化脱苄基、与HCl成盐，最后再重结晶得盐酸奈必洛尔成品。

且已有专利CN102471325A公开了可以通过精馏的方法来分离收集化合物a的2组对映异构体(RR/SS和RS/SR)。

因而，化合物a被认为是奈必洛尔制备过程中的重要中间体。

针对化合物a的制备，EP145067公开了如下合成路线(路线1)，该方法的缺点就是，第二步制得的中间体醛需要在-60℃下反应，这个条件对于工业化大生产来说较为苛刻，而且该中间体醛稳定性很差，易变质，从而影响后面反应的质量。

US7960572B2公开了另外一条路线(路线2)，该方法避开了中间体醛这一步，且各步反应条件温和，但是，在第二步反应制备中间体I，即2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮，的过程中，用到了甲磺酸，众所周知，甲磺酸有生成基因毒性杂质的风险，在药物审评时是要严格控制。

US2011/0237808A1公开了类似的路线(路线3)，虽然该路线与US7960572B2相比省去了一步反应，但是在制备中间体I的工艺上用到了溴氯甲烷，该物质毒性较大，且反应过程中需要在-80～-85℃下进行，给工业化生产的可操作性方面带来了难度。

并且专利US7960572B2与US2011/0237808A1公开的所制备得到的中间体I，即2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮，收率不是太高，而且是油状物形式，纯度较差，均未经纯化直接投下步反应，这给后续反应的收率及质量带来了不确定性。因此，需要找到一个更优的制备及纯化中间体I的方法，可以使其收率高、质量好及工业大生产简便易行。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，提供一种高收率、高质量且宜于工业化制备关键中间体I的方法。

本发明的技术方案如下：

本发明提供了式(I)的2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮的制备方法，其包括由式(II)的1-二甲基亚砜基亚甲基-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲酮与氯化氢反应生成式(I)化合物的步骤，其特征在于，在所述步骤中加入水和二氯亚砜以发生反应产生氯化氢，为所述步骤提供氯化氢。

上述所述的方法，其中加入相同摩尔的水和二氯亚砜，即水和二氯亚砜的摩尔比为1:1。

上述所述的方法，其中式(II)化合物、水、二氯亚砜的摩尔比为(1～2):1:1，优选为(1.5～1.9):1:1。

上述所述的方法，其中在0～15℃下(优选0～10℃下)依次加入水和二氯亚砜。

本发明上述所述的方法，其还包括将生成式(I)化合物的反应产物通过后处理步骤和重结晶步骤制得式(I)化合物的固体。

其中，所述的后处理步骤为生成式(I)化合物的反应结束后，除去反应溶剂，向其中加入有机溶剂进行萃取，分别用碱水溶液和饱和NaCl溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥后，除去溶剂后得含式(I)化合物的油状物。其中，所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷或氯仿，所述碱水溶液中的碱选自NaHCO₃、NaCO₃、KHCO₃、K₂CO₃、NaOH或KOH。