[发明专利]盐酸洛拉曲克冻干粉针剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及盐酸洛拉曲克冻干粉针剂的制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

盐酸洛拉曲克(Nolatrexed Dihydrochloride)是由美国Agouron Pharmaceuticals公司开发，该公司根据酶活性中心三维结构特征，采用计算机模拟药物分子技术合成了一系列胸苷酸合成酶抑制剂，盐酸洛拉曲克为其中抑制胸苷酸合成酶活性最高的化合物之一。该公司1992年3月31日在美国申请了盐酸洛拉曲克的化合物专利。临床试验结果表明，盐酸洛拉曲克具有广谱的抗肿瘤作用，对多种实体瘤如肝癌，头颈癌，结肠癌，肺癌，前列腺癌，胰腺癌等，有较好的疗效。病人对该药的耐受性也好。且与其它胸苷酸合成酶抑制剂不同的是，盐酸洛拉曲克引起的不良反应恢复快。

盐酸洛拉曲克的化学名称为：2-氨基-3,4-二氢-6-甲基-4-酮-5-(4-吡啶巯基)喹唑啉二盐酸盐二水合物；分子式为：C₁₄H₁₂N₄OS·2HCl·2H₂O，其化学结构式如下：

盐酸洛拉曲克原料性质稳定，但其水溶液在热压灭菌下容易发生反应，喹唑啉环上的氨基被替换为羟基，因此盐酸洛拉曲克不适于制成最终灭菌的水针或大输液制剂。采用冷冻干燥工艺将盐酸洛拉曲克制成冻干粉针稳定性好，复溶性好，工艺简单，便于临床使用。

授权公告号为CN100348194C，名称为“盐酸洛拉曲克的脂质体制剂及其制备方法”的专利中公开了一种盐酸洛拉曲克的脂质体组合物，其含有10-20重量份的盐酸洛拉曲克，20-40重量份的大豆卵磷脂，2-5重量份的二棕榈酰甘油磷脂，和5-20重量份的胆固醇。该专利公开的脂质体组合物制备方法繁琐，需要使用毒性较大的氯仿、甲醇作为混合溶剂，使用高压均质器将脂质体进行纳米化，使用渗析过滤法将pH值为7.1-7.8的脂质体外溶液置换为pH值为5-7的脂质体分散液，再将脂质体溶液冻干。该工艺产业化难度大，成本高，成分组成复杂，稳定性较差，易引起副作用。

该专利的效果实施例中还公开了盐酸洛拉曲克冻干粉针的制备和质量情况，制备工艺为：将盐酸洛拉曲克与甘露醇，加入到置有注射用水的烧杯内搅拌溶解，加入0.1％活性炭脱色处理后补加注射用水定容后用0.22μm微孔滤膜正压除菌，分装冷冻干燥。

该专利公开的盐酸洛拉曲克冻干粉针检验结果见下表：