[发明专利]水杨酸类苦参碱衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及苦参碱衍生物，还涉及制备方法和在制药中的应用。

背景技术

苦参碱是一种具有广泛生物活性的生物碱，其具有抗肿瘤、抗炎、抗病毒、抑菌、杀虫等多种药理活性。鉴于苦参碱直接的抗癌效力较弱，临床上常与其它药物联合应用，主要针对中晚期癌症，包括肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、白血病等。此外，苦参碱还对心律失常、脑损伤、肝损伤等具有一定治疗作用。水杨酸类物质作为一类具有杀菌、消炎、镇痛解热等广泛药理作用的药物，临床上多用于解热，镇痛，抗炎作用，属非甾体类抗炎药物。此外，还对胰腺癌、肺癌、卵巢癌和前列腺癌等风险较低的肿瘤，炎症性肠病及降糖等具有一定治疗作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型的水杨酸类苦参碱衍生物及其制备方法和用途，该衍生物均具有较强的抗癌活性。

本发明的技术方案如下：

一类苦参酸酯类衍生物，通式如下：

系列A

通式1

R2=R3=R4=R5=氢；R2=甲基，R3=R4=R5=氢；R3=甲基，R2=R4=R5=氢；R4=甲基，R2=R3=R5=氢；R5=甲基，R2=R3=R4=氢；R3=氯，R2=R4=R5=氢；R4= 氯，R2=R3=R5=氢；R3=三氟甲基，R2=R4=R5=氢；R2=甲氧基，R3=R4=R5=氢；R3=甲氧基，R2=R4=R5=氢；R5=甲氧基，R2=R3=R4=氢；

通式2

R2=R3=R4=R5=氢；R2=甲基，R3=R4=R5=氢；R3=甲基，R2=R4=R5=氢；R5=甲基，R2=R3=R4=氢；R2=甲氧基，R3=R4=R5=氢；R3=甲氧基，R2=R4=R5=氢；R5=甲氧基，R2=R3=R4=氢；

系列B

通式1

R2=甲基，R4=R5=R6=氢；R5=甲基，R2=R3=R4=氢；

通式2

R2=甲基，R3=R4=R5=氢；R3=甲基，R2=R4=R5=氢；R5=甲基，R2=R3=R4=氢；R2=甲氧基，R3=R4=R5=氢；R3=甲氧基，R2=R4=R5=氢；

A系列水杨酸酯型苦参碱衍生物的制备方法，由如下反应制得：

步骤1. 在100 mL三颈烧瓶中加入40 mL甲醇，冰水浴下缓慢滴加3.5 mL氯化亚砜；滴毕，加入 (16 mmol)水杨酸，升至室温搅拌30 min后加热至回流，反应5 h；冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，残留物用二氯甲烷溶解，分别用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(15 mL×3)、水洗涤(30 mL×2)，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得淡黄色油状液体，留作待用；

步骤2. 在250 mL的圆底烧瓶中，分别加入40 g氢氧化钾和150 mL水，溶解，加入10 g苦参碱，升温至120 ℃，回流反应14 h，趁热倒出，反应液在室温中冷却，过夜放置析出固体，抽滤，所得白色固体即为苦参酸钾盐；

步骤3. 在250 mL三颈烧瓶中，分别加入10 g苦参酸钾盐和130 mL甲醇，溶解，加入10 mL三乙胺，升温至70 ℃，逐滴加入23 g二碳酸二叔丁酯（(Boc)₂O），回流反应3 h；冷却至室温，浓缩，加入60 mL 1M氢氧化钠溶液，溶解，用乙醚洗涤(30 mL×3)，然后用硫酸水溶液调pH至6，减压蒸馏除去水，残留物加入二氯甲烷溶解，滤掉不溶物，浓缩，得到淡棕色油状物，留作待用；

步骤4. 在50 mL圆底烧瓶中加入2 g (5.5 mmol)N-叔丁氧羰基苦参酸，加入30 mL二氯甲烷，溶解后加入4 mL三乙胺，冰水浴下逐滴加入1 mL三甲基乙酰氯，滴毕，继续搅拌20 min后，分别加入1.18 g (7.8 mmol)水杨酸甲酯，0.1 g 4-二甲氨基吡啶(DMAP)，室温搅拌过夜；然后加入10 mL二氯甲烷稀释，分别用水洗涤(20 mL×1)、饱和食盐水洗涤(20 mL×1)，减压蒸馏除去溶剂，残留物用20 mL的0.5 M盐酸溶解，用乙醚洗涤至澄清(20 mL×1)，用饱和碳酸钠溶液调pH至7，再用乙醚萃取(40 mL×3)，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到黄色粘稠状液体，经柱层析硅胶分离纯化即为本发明A系列水杨酸酯型苦参碱衍生物。

 

B系列水杨酰胺型苦参碱衍生物的制备方法，它由下列步骤组成：