[发明专利]一种制备硫代巴比妥酸化合物的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，特别涉及一种制备硫代巴比妥酸化合物的方法。

背景技术

二羟基-2-巯基嘧啶（2-硫代巴比妥酸）及其衍生物是有机合成及制药重要中间体，4,6-二羟基-2-巯基嘧啶用于生产盐酸普鲁卡因、普鲁卡因胺盐酸盐，对氨甲基苯甲酸、叶酸、苯佐卡因、退嗽、头孢菌素V、对氨基苯甲酰谷氨酸、贝尼尔，以及生产活性艳红M-8B、活性红紫X-2R以及滤光剂、彩色胶片成色剂、金属表面除锈剂、防晒剂等。

文献《5-亚苄基硫代巴比妥酸的合成及结构表征》[江苏技术师范学院学报（自然科学版）]一文中公开了采用丙二酸二乙酯和硫脲在乙醇钠存在下合成了硫代巴比妥酸的方法，反应体系中有无水乙醇。类似的方法在文献EP2006288 A1、WO2008/135785 A1、Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals[ 2006, vol. 49,  # 4  p. 339 – 343]、Australian Journal of Chemistry[1990 ,  vol. 43,  # 1  p. 55 – 62]等中均有报道，但是，以原料丙二酸二乙酯或其类似物和硫脲与乙醇钠反应，收率仅40％左右，收率太低，生产成本高，不适应工业生产。

另外，有文献报道以原料丙二酸二乙酯或其衍生物和硫脲与甲醇钠反应制备硫代巴比妥酸化合物，如文献US2013/23544 A1、US2013/79357 A1、US2013/158051 A1、WO2012/110986 A1、WO2011/101740 A1、European Journal of Medicinal Chemistry[2012,vol.54,p.159-174]等中报道，以原料丙二酸二乙酯或其衍生物和硫脲在与甲醇钠反应，收率为80～84％，获得的收率有一定提高，但对于大规模工业生产来说，收率仍不理想。

发明内容

鉴于上述原因，本发明提供了一种新的方法，采用式II为原料与硫脲与异丙醇铝在一定条件下反应合成式I所示的巴比妥酸化合物，收率高，克服了现有技术中存在收率低的问题。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

一种制备如式I所示的硫代巴比妥酸化合物的方法，所述的方法是：在有机溶剂中，式II所示的化合物与硫脲在异丙醇铝存在的条件下环合反应得式I 所示的硫代巴比妥酸化合物；

                                                   

其中，式中的R1为氢、甲基、乙基或硝基；R2为甲基或乙基；R3为甲基或乙基。

作为优选的方案，所述的方法，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯和卤代烷类化合物中的一种或多种。

作为优选的方案，所述的方法，所述环合反应的反应温度不低于-10℃，所述环合反应的反应时间不低于1小时。

进一步，所述环合反应的反应温度为-10℃～80℃。

进一步，所述环合反应的反应时间为1～20小时。

作为优选的方案，所述的方法，物料的添加顺序为：先向反应器中加入硫脲和有机溶剂，30℃-50℃加热溶解；再加入式II所示的化合物，控制温度在-10℃-80℃，最后向容器中加入异丙醇铝，异丙醇铝的加入总时间不超过4小时。

作为优选的方案，所述的方法，所述硫脲与式II化合物的摩尔比为0.5～10：1。

作为优选的方案，所述的方法，所述异丙醇铝与式II化合物的摩尔比为0.1～5：1。