[发明专利]双金属-碳酸体系下4-氨基吗啉的绿色合成方法

说明书

 

技术领域

    本发明涉及一种4-氨基吗啉医药中间体合成，更准确地说是一种锌粉-钯碳双金属还原4-亚硝基吗啉制备4-氨基吗啉的合成方法。

背景技术

    4-氨基吗啉是重要精细化工中间体，在医药、农药领域应用广泛。如最近文献Journal of Medicinal Chemistry，2012，vol.55，nb.4，P1721-1730，报道了采用4-氨基吗啉为重要合成中间体合成了一系列碳酸酐酶抑制剂。WO20130050426 A1, 2013报道了采用4-氨基吗啉为中间体合成了一系列二硫代氨基甲酸盐类碳酸酐酶抑制剂。US20130225554 A1, 2013报道了采用4-氨基吗啉为中间体合成了一类作为抗菌剂用途和抑酶抑制剂用途的新双环化合物。WO20110123890 A1, 2011报道了采用4-氨基吗啉为中间体合成辐射防护剂化合物。EP2364983 A2, 2011报道了采用4-氨基吗啉为中间体合成了一类作为药物用途的新三环衍生物及其药学上可接受的盐。

根据起始原料种类，4-氨基吗啉合成主要分为三大类合成方法：第一类，关环合成：文献（Journal of the Chemical Society; (1956); P782）报道了水合肼与2,2’-二氯乙醚关环合成4-氨基吗啉；文献（US5977360; (1999）)报道了水合肼与二乙烯基乙二醇关环合成4-氨基吗啉。第二类，由相应的4-亚硝基吗啉还原制备而得。文献（Journal of Organic Chemistry; vol. 49; nb. 19; (1984); P3470-3473）报道了4-亚硝基吗啉为原料，TiCl₃还原得到4-氨基吗啉。第三类，由相应的4-硝基吗啉还原制备而得。文献（J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl.); vol.54; nb.7;(1984); P1695-1699,1510–1513）报道了4-硝基吗啉为原料，乙酸/乙腈还原体系下，还原得到4-氨基吗啉。第一类关环合成4-氨基吗啉的方法由于反应选择性低，副产物多，收率极低等原因，基本没有应用价值，而逐渐被淘汰。第三类合成方法由于原料4-硝基吗啉，合成收率较低，合成难度大，因而该方法也没有应用价值，而逐渐被淘汰。而真正具有合成价值，具有工程化应用前景的方法是第二类合成方法，由相应的4-亚硝基吗啉还原制备得到4-氨基吗啉；该类方法不仅由于4-亚硝基吗啉合成收率高，而且4-亚硝基吗啉还原制备得到4-氨基吗啉步骤收率较高，因此该方法是最具有应用价值的一类4-氨基吗啉的合成方法。类似文献，由N-亚硝基哌啶还原制备得到N-氨基哌啶以及由N-亚硝基哌嗪还原制备得到N-氨基哌嗪，其主要有效合成方法也是N-亚硝基还原制备得到相应目标化合物。

以N-亚硝基哌啶/哌嗪/吗啉为起始原料，还原合成对应N-氨基哌啶/哌嗪/吗啉这一大类还原方法主要分为3种还原体系：

第1种：氢化铝锂作为还原剂的还原体系。例如文献Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry (1972-1999); (1981); P604-609；Journal of the American Chemical Society; vol. 104; (1982); P766-773；Journal of Organic Chemistry; vol. 65; nb. 9; (2000); P2723-2727及专利WO20130019548；US4267175；US20100048589；WO20070046550；WO20070127688， WO20090121872 ；US2006000 4055等等报道的采用氢化铝锂作为还原剂，N-亚硝基哌啶/哌嗪/吗啉为起始原料，还原合成对应N-氨基哌啶/哌嗪/吗啉。以氢化铝锂作为还原剂时，其溶剂主要为乙醚、四氢呋喃或四氢呋喃与乙醚的混合溶剂，反应需要在无水无氧条件下，因此反应需要在充有氮气或氩气的环境下进行。该反应的主要缺陷是使用价格昂贵的氢化铝锂，且用量较大，经济效益差；并且氢化铝锂遇水产生爆炸性分解，反应体系的溶剂主要是醚类，其与空气混合也可能爆炸，因此安全性差。