[发明专利]一种金纳米蒽环类药物结合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医药技术和纳米科技领域，具体涉及一种新颖的金纳米蒽环类药物结合物的设计和构建。该金纳米蒽环类药物结合物是以金纳米为内核，二氢硫辛酸为连接臂，蒽环类药物为所载药物，亲水性聚合物为生物相容性分子构成，其能提高蒽环类药物的半衰期，增加药物单位体积浓度，对酸性pH敏感，改善药物的生物利用度和药物代谢动力学性质，可用于静脉注射肿瘤诊断及治疗研究。

背景技术

近二十年来，纳米药物传输系统已经成为药物学领域的一个研究热点，其可以很好的解决一些药物在临床应用中存在的诸多问题，如水溶性差、稳定性差、生物利用度低、体内半衰期和作用时间短、体内分布差和毒副作用大等。而纳米载体在药物传递中的应用，给人们研究药物的靶向传递提供了新的思路。

金纳米粒子(gold nanoparticles，GNPs，本发明中用A表示)是单质金的微小粒子，直径在1-100nm，是一种稳定且生物相容的金属纳米粒子，其具有特殊的物理化学和光学性质，近十年来成为生物医学领域中药物制剂材料应用研究的热点之一。由于金纳米具有特殊的物理及化学特性，其在传递及负载药物方面具有一定的优势：(一)金纳米内核是惰性无毒物质具有良好的生物相容性；(二)金纳米粒易于制备，在不同的条件下，可制备粒径为1～150nm金纳米粒；(三)金纳米表面可被多种官能团修饰，而具有不同的应用功能；(四)鉴于金纳米特殊的物理、化学和生物学性质，其可选择性地控制药物的传递和释放。当以金纳米作为载体时，治疗物质在体内的释放可以通过内部刺激(如谷胱甘肽或pH)，或外部刺激(如光照)来实现。(五)金纳米具有特殊的光散射性质，荧光性质以及光致热疗性质，其在肿瘤诊断及治疗方向已开始有较深入的研究。

蒽环类药物(Anthracyclines，本发明中用D表示)，包括阿霉素，表阿霉素，柔红霉素，伊达比星等(结构如下图所示)，是一类来源于波赛链霉菌青灰变种的化疗药物，它们能够治疗的癌症种类比任何其他类型的化疗药物都要多，并且使用它们的化疗是目前最有效的抗癌疗法之一，可用于治疗的癌症包括白血病、淋巴瘤、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌和肺癌等。但这类药物的毒副作用较大，半衰期短等问题限制了其应用，而亲水性聚合物一般是生物相容性高分子化合物(本发明中用P表示)，其能改善药物的水溶性，增加药物在体内的循环时间等优点。

综合考虑金纳米粒子(A)、蒽环类药物(D)和亲水性聚合物(P)的性质，将蒽环类药物(D)通过合理的修饰引入生物相容性配体(P)再经S-Au共价键连接于金纳米(A)的表面，制备金纳米粒子-蒽环类药物结合物A-D-P，可使药物传递系统达到“真正的”纳米水平(小于100nm)，从而实现对药物更准确的分析和控制。

发明内容

本发明公开了一种新型金纳米粒子蒽环类药物结合物A-D-P，该类结合物A-D-P各构成部分的制备方法，结合物的制备方法，药物体外释放特性，及药物传递应用。本发明制备的金纳米蒽环类药物结合物以金纳米粒子为内核，二氢硫辛酸为连接臂，蒽环类药物为所载药物，亲水性聚合物为生物相容性分子，通过S-Au共价键与金纳米粒子表面共价结合组成金纳米蒽环类药物结合物，其尺寸小于50nm，能提高蒽环类药物在体内循环时间，增加单位体积药物浓度，对酸性pH敏感，改善药物的生物利用度和药物代谢动力学性质。

本发明中蒽环类药物(D)包括阿霉素，表阿霉素，柔红霉素，伊达比星等同时具有可修饰的羰基和氨基的蒽环类药物，亲水性聚合物生物相容性配体(P)包括不同分子量的聚乙二醇，单甲氧基聚乙二醇，聚乙烯醇，聚丙烯酸，聚丙烯酰胺等亲水性聚合物生物相容性配体。

本发明涉及到具有如下图结构所示的一种金纳米蒽环类药物结合物A-D-P：

其中A为金纳米粒子，D为蒽环类药物巯基衍生物，P为亲水性聚合物生物相容性配体；

其特征在于以金纳米粒子为内核，蒽环类药物巯基衍生物和亲水性聚合物生物相容性配体为外壳，通过S-Au共价键与金纳米粒子内核结合组成金纳米蒽环类药物结合物，其粒径小于50nm；

所述的金纳米蒽环类药物结合物，其特征在于以金纳米粒子为内核；

所述的金纳米蒽环类药物结合物，其特征在于蒽环类药物巯基衍生物和亲水性聚合物生物相容性配体为外壳；

所述的金纳米蒽环类药物结合物，其特征在于蒽环类药物巯基衍生物是通过S-Au共价键与金纳米粒子内核结合；