[发明专利]一种帕潘立酮衍生物缓释微球制剂及制备方法

说明书

技术领域

本发明公开一种帕潘立酮衍生物缓释微球制剂，同时还提供了一类该帕潘立酮衍生物缓释微球制剂的添加剂及微球制备方法，属于医学制药技术领域。

背景技术：

由于精神分裂症需长期给药，病人顺应性差，两周或一月注射一次的缓释微球制剂在治疗此类疾病时显示了很大的优势。帕潘立酮在二氯甲烷中溶解度较低，很难通过乳化挥发法制备其较高载药量的聚乳酸羟基乙酸（PLGA）微球，从而无法制备其两周或一个月注射一次的PLGA微球制剂。本发明中涉及的帕潘立酮衍生物体内迅速代谢为帕潘立酮来达到治疗作用。这些衍生物脂溶性较高，适合采用O/W乳化挥发法制备其PLGA微球。然而，PLGA在体内代谢较快，在载药量较高时导致微球体内崩解加速，大部分药物在快速释放期释放，从而开发一月注射一次的微球制剂存在较大困难。

如果将帕潘立酮衍生物制备成微球制剂主要存在着以下技术障碍：微球需具备较高载药量已达到单次注射后能缓释一月左右；载药量较高时，通过常规的增加PLGA粘度和链长的方法很难达到一月左右的缓慢稳定释放；需要一种添加剂来改变微球的结构和药物状态，从而改变释放行为。已有报道的微球添加剂主要为脂肪酸，理论上能与微球中含N原子药物成盐而增加药物扩散阻力，从而达到提高缓释的目的。然而帕潘立酮中N原子的空间位阻较大，不能与脂肪酸成盐，故涉及了“疏水性脂肪酸酯”的使用，一般用于食品添加剂和片剂的添加剂，但在制备缓释微球制剂中未见报道。

发明内容：

本发明提供一种帕潘立酮衍生物缓释微球制剂，药物能缓慢、平稳释放一个月、一个半月甚至两个月以上，大大减少用药次数，提高药物的生物利用度和治疗效果，降低毒副作用，从而极大地减轻广大患者的痛苦，提高其生活质量。

本发明进一步提供了疏水性脂肪酸酯为帕潘立酮衍生物缓释微球制剂的添加剂，通过改变微球结构、微球中药物结晶度和分布，解决了帕潘立酮衍生物在制备微球时，不能平稳缓释一月的问题。

发明涉及包含通式（Ⅰ）帕潘立酮衍生物、其光学对映异构体或外消旋体、其药学上可接受的各种盐类。手性中心(*)可以是R或S或RS(外消旋混合物)；R为含1至20个C原子的烷氧基或含6至20个C原子的芳香基或芳香烷氧基。

（Ⅱ）

3-{2-[4-(6-氟-1,2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-吡啶并[1,2-α]嘧啶-9-基异丁氧基甲酸酯，简称 H5。

(Ⅲ）

3-{2-[4-(6-氟-1,2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-2-甲基-4-氧代-6,7,8,9-四氢-吡啶并[1,2-α]嘧啶-9-基正戊氧基甲酸酯，简称H6。

本发明公开的一种帕潘立酮衍生物缓释微球制剂，其特征在于是由以下原料按重量份数比制成的：

帕潘立酮衍生物1%-60%，疏水性脂肪酸酯0.1% - 10%，余量为生物可降解药用高分子辅料。

本发明还公开了一种帕潘立酮衍生物缓释微球制剂的三种制备方法，具体步骤如下：

第一种：首先，使用具有足够挥发性、低沸点水不溶有机溶剂把帕潘立酮衍生物、疏水性脂肪酸酯和生物可降解药用高分子辅料溶解配制成有机相，其中有机溶剂与生物可降解药用高分子辅料的重量份数比为100：4-100：60。其次，将药用水溶性高分子溶解于水中配制成水相，药用水溶性高分子与水的重量份数比为0.1：100-15：100。最后，将有机相注入到水相中，有机相与水相体积比为1：4-1：500，并均质乳化以形成乳剂，然后挥发掉有机溶剂，孔径25μm-250μm筛过滤、去离子水洗涤和干燥得到缓释微球制剂。

第二种：用具有足够挥发性、低沸点水不溶有机溶剂把帕潘立酮衍生物、疏水性脂肪酸酯和生物可降解药用高分子辅料溶解，其中有机溶剂与生物可降解药用高分子辅料的重量份数比为100：4-100：60。并采用喷雾干燥法制得微球制剂。

第三种：用具有足够挥发性、低沸点水不溶有机溶剂把帕潘立酮衍生物、疏水性脂肪酸酯和生物可降解药用高分子辅料溶解，其中有机溶剂与生物可降解药用高分子辅料的重量份数比为100：4-100：6。并采用喷雾干燥法将它们喷入到另一种不溶解生物可降解药用高分子辅料的有机溶剂中，经萃取、过滤、洗涤和干燥得到缓释微球制剂。