[发明专利]一种偶联叶酸靶向的空心介孔二氧化硅/硫化铜纳米复合物及其制备和应用

说明书

技术领域

本发明属于空心介孔二氧化硅复合材料及其制备和应用领域，特别涉及一种偶联叶酸靶向的空心介孔二氧化硅/硫化铜纳米复合物及其制备和应用。

背景技术

光热治疗技术是一种新兴的微创技术，是利用光热转换材料把近红外激光的能量转换成热能，实现局部高温，从而杀死癌细胞，而对正常组织细胞基本上没有影响(Chem.Rev.2003,103(2):577-644；CancerLett.1997,115(1):25-30)，因此在肿瘤治疗上具有良好的应用前景。CuS纳米作为一种新的光热转换材料，具有很强的近红外吸收和高的光热转换效率，并且CuS纳米粒子有低的长期毒性，能够被生物体所降解(AcsNano,2013,7：8780-8793；2010,132：15351-15358)，因此作为光热转换材料在肿瘤治疗方面获得了广泛的关注。阿霉素是常用的一种抗癌药物，对很多癌细胞均有良好抑制效果，但是对正常组织和细胞有较大的毒副作用，因此通过靶向传输，将药物运定向运输到癌症部位，可以提高治疗效果，大大降低毒副作用(Chem.Eur.J.,2013,19：10388-10394；J.Am.Chem.Soc.,2013,135：4799-4804)。如将光热治疗和化疗结合在同一纳米平台，可以大大提高肿瘤治疗效果。因为在高温下，可以提高药物对癌细胞的毒性，并且在药物存在情况下，可以提高热疗效果(Adv.Mater.,2010,22：4049-4053；AcsNano,2009,3：2919-2926)，因此将光热治疗和化疗联用，可以发挥光热治疗和化疗的协同作用，从而显著的提高治疗效果。由此可见，如果将光热治疗和化疗纳米平台修饰靶向基团，可以靶向将抗癌药物和光热试剂传输到癌症部分，从而进一步提高治疗效果，减小对正常组织和细胞的毒副作用。因此，研究一种靶向的合并光热治疗和化疗于同一纳米平台的治疗试剂具有重要的意义和价值。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种偶联叶酸靶向的空心介孔二氧化硅/硫化铜纳米复合物及其制备和应用，本发明所获得所得HmSiO₂-FA-CuS-PEG具有很低的细胞毒性，能靶向将药物和光热试剂传输到癌细胞中，并且药物释放具有pH值和激光敏感的药物缓释性能，在激光照射下，可以实现光热治疗和化疗协同作用，从而有效的杀死癌细胞。

本发明的一种偶联叶酸靶向的空心介孔二氧化硅/硫化铜纳米复合物，所述复合物为HmSiO₂-FA-CuS-PEG，其中H为空心，m为介孔，FA为叶酸，PEG为聚乙二醇；复合物以偶联叶酸靶向的空心介孔二氧化硅为核，核表面通过静电吸附了小的硫化铜纳米粒子，最外表面嫁接了聚乙二醇(PEG)。

本发明的一种偶联叶酸靶向的空心介孔二氧化硅/硫化铜纳米复合物的制备方法，包括：(1)聚苯乙烯纳米球的外表面包覆二氧化硅，得到聚苯乙烯二氧化硅纳米小球，焙烧，得到空心介孔二氧化硅纳米球HmSiO₂，然后表面进行氨基功能化，得到HmSiO₂-NH₂纳米小球，然后与叶酸偶联，得到偶联叶酸的空心介孔二氧化硅HmSiO₂-FA；

(2)将上述偶联叶酸的空心介孔二氧化硅HmSiO₂-FA分散与于硫化铜纳米粒子溶液中，超声处理后搅拌，得到HmSiO₂-FA-CuS纳米复合物，离心洗涤后，分散在去离子水中，然后加入巯基-乙二醇SH-PEG，室温搅拌，离心，洗涤，即得偶联叶酸靶向的空心介孔二氧化硅/硫化铜纳米复合物HmSiO₂-FA-CuS-PEG；其中HmSiO₂-FA、硫化铜纳米粒子溶液、SH-PEG的比例关系为10mg:5-200ml:1-100mg。

所述步骤(1)中聚苯乙烯纳米球由(2-丙烯酰氧基乙基)三甲基氯化铵、水、苯乙烯和2,2'-偶氮二异丁脒盐酸盐在氮气氛中反应合成了聚苯乙烯纳米球。

所述步骤(1)中聚苯乙烯二氧化硅纳米小球制备为：去离子水、无水乙醇、氨水、十六烷基三甲基溴化铵体系中，以聚苯乙烯纳米球为模板，滴加正硅酸四乙酯反应。

所述步骤(1)中焙烧为升温速率为1-10℃/min，升至500-700℃，焙烧6-12h。

所述步骤(1)中氨基功能化具体为：HmSiO₂纳米球分散在无水乙醇中，加入去离子水和3-氨基丙基三乙氧基硅烷反应，制备得到。