[发明专利]N-(苯氧烷基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化学领域，涉及具有抗结核活性的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物及其制备方法，以及含有它们的抗结核药物组合物；更具体地说，本发明涉及的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物的3-位甲酰胺基上的取代基是苯氧烷基。

背景技术

结核病(TB)是由结核分枝杆菌(MTB)引起的严重危害人类健康的重大传染病之一。从20世纪80年代开始，耐药TB，尤其是耐多药TB(MDR-TB)的发病率不断上升以及TB与HIV/AIDS相结合使TB疫情再度上升，成为全球关注的重大公共卫生问题和社会问题。据统计，全球每年有800万新增TB患者，近300万人死于结核，近1/3人口携带潜伏态结核杆菌，具有潜在的发病危险。传统的抗TB药物，如链霉素、异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺等联合用药可使85％以上的初治肺结核患者痊愈，但存在治疗周期长(大于6个月)且对MDR-TB无效的缺点，同时对潜伏态MTB的作用不强，因此研发抗TB新药，实现对TB的有效治疗与控制迫在眉睫(国外医药-抗生素分册2009，30(1)：19-24)。

值得庆幸的是，作为近40年来第1个具有全新作用机制的抗TB新药贝达喹啉(ATP合成酶抑制剂)于2012年被美国FDA批准用于治疗MDR-TB。受此鼓舞，近年来全球多个大制药公司及研究单位加大了对抗结核新药的研发力度，并已公开报道若干具有不同作用机制的抗结核候选化合物。这些候选化合物目前或处于临床试验阶段或处于临床前研究阶段。

2010年，美国科学家米勒等公开了咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物的合成与抗结核和抗真菌活性(CN201080060716.0)，并对下列通式中的R₁、R₂、R₃和Y进行了广泛的定义。其中，当R₃为氨基甲酰基时，其氨基上的取代基为苯环上连接各种基团的苄基(苯甲基)。

2011年，美国科学家米勒等公开了N-(苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物的合成与抗结核活性(ACS Med.Chem.Lett.2011,2,466–470)。2013年，米勒等进一步公开了N-(苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物中的2个代表物在口服给药和静脉给药时对小鼠的药代动力学性质(ACS Med.Chem.Lett.2013,4,675-679)。

本发明人进行了广泛的研究，设计合成了3-位具有各种苯氧烷基取代的氨基甲酰基结构片段的咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物，并测定了它们的抗结核活性。最终发现，不同于以往文献报道的N-(苯氧烷基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物具有意想不到的强抗结核活性，与同类咪唑并[1,2-a]吡啶候选化合物A以及一线抗结核药异烟肼和利福平相比，具有更加优越的抗结核活性。

发明内容

本发明的目的是提供一类由通式(I)表示的N-(苯氧烷基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物，

其中：

R₁和R₂代表氢、甲基，其中一个为氢，另一个为甲基，反之亦然；

X代表氢、甲基、甲氧基、硝基、氨基、卤素、苯基、苯氧基；

n代表1-3。

本发明具体包括以下化合物：

2，6-二甲基-N-[(3-苯氧基)丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺

2,6-二甲基-N-[(2-苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺

2,6-二甲基-N-[2-(2-甲基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺

2,6-二甲基-N-[2-(3-甲基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺

2,6-二甲基-N-[2-(4-甲基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺

2,6-二甲基-N-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺

2,6-二甲基-N-[2-(3-甲氧基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺

2,6-二甲基-N-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺

2,6-二甲基-N-[2-(4-氟苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺

2,6-二甲基-N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺