[发明专利]一种α-氨基烷基膦化物的合成方法

说明书

【技术领域】

本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种α-氨基烷基膦化物的合成方法。 

【背景技术】

α-氨基烷基次膦酸酯、α-氨基烷基膦化物和(手性)α-氨基烷基次膦酸酯可视为α-氨基膦酸酯的衍生物，被认为是α-氨基酸的含磷氧化物,特别是手性α-氨基膦酸衍生物比非手性物质具有更强的生物活性,可作为抗生素、除草剂、药理学试剂、酶抑制剂和催化抗体等，最近几年受到了广泛关注。 

相对于α-氨基烷基膦酸酯，α-氨基烷基次膦酸酯、α-氨基烷基膦化物和(手性)α-氨基烷基次膦酸酯的合成方法不多，利用Kabachnik–Fields反应或Pudovik反应方法合成α-氨基烷基次膦酸酯或α-氨基烷基膦化物，需要在微波辅助或强酸碱条件下进行。最近很多课题组已经报道过渡金属催化氧化偶联(CDC)三级胺与含有P-H的化合物，通过三级胺邻位sp³C-H的烷基化制备α-氨基烷基膦酸酯，但该反应不适用于易氧化的H-次膦酸酯和烷基膦化物。(参考文献：Molecules,2012,17；Science,1989,246,917；Bioorg.Med.Chem.,1996,4,1693；Bioorg.Med.Chem.,2008,18,4620；Science,1994,265,234；J.Am.Chem.Soc.,1995,117,10879；Amino Acids.,2010,38,23–30；Chem.Commun.,2009,6023；Chem.Commun.,2009,4124；Russian Journal of General Chemistry,2009,1835.) 

针对现有合成工艺的不足，设计开发简便易操作的α-氨基烷基次膦酸酯、α-氨基烷基膦化物、(手性)α-氨基烷基次膦酸酯的高效合成方法是业界正在探索的难题。 

【发明内容】

本发明的目的在于提供一种由膦化物与胺、二卤甲烷三组分偶联高转化率、高产率的合成α-氨基烷基膦化物的方法。 

为达到上述目的，本发明提出以下技术方案： 

一种α-氨基烷基膦化物的合成方法，包含如下步骤： 

在氮气或其它惰性气体氛围中，向反应容器内加入膦氧化物、有机溶剂、胺、二卤甲烷，密闭，在50～120℃下，充分搅拌10～48小时；反应结束后用水或盐的水溶液洗涤，然后用有机溶剂萃取，合并有机层，经干燥剂干燥，减压蒸馏去溶剂和低沸点杂质，粗产品经柱色谱或者GPC分离、纯化、即得具有以下结构式(I)、(II)或(III)的化合物： 

其中，所述膦氧化物是选自或

R¹、R²是相同或不同的C₁～C₁₀的烷基、环烷基或芳基； 

R³、R⁴是相同或不同的H、C₂～C₈烷基、链烯基、C₃～C₆环烷基或环烷烃； 

R⁵、R⁶是相同或不同的C₄～C₈烷基、环烷基或芳基； 

Z¹是(-)-薄荷醇基，Z²是苯基或苄基；或，Z¹是苯基，Z²是(+)-薄荷醇基。 

上述α-氨基烷基膦化物的合成路线图如附图1所示。 

上述α-氨基烷基膦化物的合成方法中，所述二卤甲烷是选自二氯甲烷、二溴甲烷、二碘甲烷中的至少一种。 

上述α-氨基烷基膦化物的合成方法中，所述胺是一级胺、二级胺或三级胺。 

上述α-氨基烷基膦化物的合成方法中，所述胺部分选自正丙胺、正丁胺、正辛胺、二正丙胺、二正丁胺、二正辛胺、甲基丁基胺、三乙胺、1-甲基哌嗪、三烯丙基胺、六次甲基四胺、三乙烯二胺、N,N-二甲基正丁胺、N-甲基二乙基胺、N,N-二甲基异丙胺、N,N-二甲基叔丁胺、N,N-二甲基苄胺、N,N-二甲基烯丙胺、N,N-二甲基环己胺、N-甲基吗啉或N-甲基哌啶。 

上述α-氨基烷基膦化物的合成方法中，所述有机溶剂是选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、三氯甲烷中的至少一种。 

上述α-氨基烷基膦化物的合成方法中，所述H-次膦酸酯或烷基膦化物与胺、二卤甲烷之间的摩尔比为1:[3～5]:[10～30]。