[发明专利]一种新型的具有抗癌活性的氯乙基亚硝基脲及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及新型氯乙基亚硝基脲及其合成方法，具体涉及具有抗癌活性的N-(2-氯乙基)-N’-2-(O⁶-苄基-9-鸟嘌呤基)烷基-N-亚硝基脲及其合成方法。

背景技术

实体肿瘤的主要治疗手段有放射治疗、外科手术治疗、化学药物治疗和生物治疗等，而抗癌药物近年来已成为一个快速发展的前沿。亚硝基脲在动物实验和临床应用中均表现出良好的抗癌活性，因此被广泛应用于脑瘤、恶性淋巴瘤、白血病、神经胶质瘤以及黑色素瘤等的治疗。研究表明，亚硝基脲与生物大分子作用的主要靶点为DNA碱基，能够使DNA碱基上的N和O位置产生修饰，进而引起单/双链断裂等损伤，或诱导姊妹染色单体交换和染色体畸变等。

目前临床上应用的亚硝基脲类抗癌烷化剂多为双官能团烷化剂氯乙基亚硝基脲，如卡莫司汀(BCNU)、尼莫司汀(ACNU)、洛莫司汀(CCNU)和司莫司汀(Me-CCNU)等，广泛用于脑瘤、何杰金氏病、恶性黑色素瘤以及各种实体瘤的治疗。该类抗癌药物能够分解产生氯乙基碳正离子并与鸟嘌呤O⁶位发生亲电取代反应生成O⁶-氯乙基鸟嘌呤，经过进一步重排反应后在鸟嘌呤的N1和胞嘧啶的N3之间连接形成股间交联产物1-[N-(2’-脱氧胞基)]-2-[N-(2’-脱氧鸟基)]乙烷(dG-dC交联)，从而阻碍DNA的正常复制转录过程，导致有丝分裂不能正常进行或使得DNA双链发生断裂，最终诱导肿瘤细胞凋亡。然而，进一步研究发现，O⁶-烷基鸟嘌呤-DNA-烷基转移酶(AGT)对肿瘤细胞DNA损伤的修复是导致肿瘤细胞对烷化剂类药物抗药的重要因素。其具体修复机制是AGT将烷化产物O⁶-氯乙基鸟嘌呤上的氯乙基转移到AGT第145位半胱氨酸残基上，从而阻断O⁶-氯乙基鸟嘌呤进一步与胞嘧啶反应形成dG-dC交联，导致肿瘤细胞对氯乙基亚硝基脲的耐受性增强，影响化疗效果。

为了抑制AGT活性从而提高肿瘤细胞对氯乙基亚硝基脲类烷化剂的敏感性，人们开始探索新的化疗方案：首先，使用AGT酶的抑制剂将肿瘤细胞内的AGT有效消耗；然后再用氯乙基亚硝基脲进行治疗，有可能得到更好的治疗效果。

Pegg等人(Biochemistry,1993,32,11998-12006)合成了一种强有效的人AGT抑制剂——O⁶-苄基鸟嘌呤，该化合物能有效地与肿瘤细胞内的AGT结合，降低AGT的活性，从而提高抗癌药物的细胞毒性。研究表明，O⁶-苄基鸟嘌呤能够将自身的苄基基团转移到AGT活性部位的半胱氨酸残基上，使得苄基化的AGT失去修复DNA损伤的功能，0.2μM的O⁶-苄基鸟嘌呤作用于细胞30min即可使AGT活性下降50％。万永玲等人(中国临床药理学杂志,1999,15:52-57)的研究结果表明，荷瘤无胸腺小鼠经O⁶-苄基鸟嘌呤实验治疗，发现预先给予O⁶-苄基鸟嘌呤处理2h后再给予氯乙基亚硝基脲治疗，可明显抑制肿瘤的生长，显著增强了氯乙基亚硝基脲的化疗效果。Schold等人(Cancer Research,1996,56:2076-2081)合成了O⁶-苄基鸟嘌呤的脱氧核糖同系物O⁶-苄基脱氧鸟苷，并研究其对荷瘤小鼠的治疗作用，结果表明O⁶-苄基脱氧鸟苷与氯乙基亚硝基脲联合用药可使荷瘤小鼠的存活率增加65％，且随着O⁶-苄基脱氧鸟苷用药量的提高，氯乙基亚硝基脲对肿瘤生长的抑制作用增强。

目前，O⁶-苄基鸟嘌呤和氯乙基亚硝基脲的联合用药已成为药物化疗的研究热点，通过抑制肿瘤细胞AGT的活性以降低癌细胞DNA损伤的修复成为了提高氯乙基亚硝基脲化疗效果的重要途径。然而研究发现，由于O⁶-苄基鸟嘌呤对AGT的抑制作用不具有靶向性，在与氯乙基亚硝基脲的联合用药中，O⁶-苄基鸟嘌呤不能选择性的针对肿瘤细胞发挥其抑制AGT的作用；而是同时非靶向性的作用于正常细胞，导致正常细胞中的AGT被抑制，从而破坏了正常细胞对DNA损伤的修复机制，增加了正常细胞DNA损伤的风险，最终导致化疗药物毒副作用的提高。