[发明专利]一种新型的具有抗癌活性的氯乙基亚硝基脲及其合成方法

权利要求书

1.一种通式(Ⅰ)结构的具有抗癌活性的化合物：

其中：n是2-6的整数。

2.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，n为2、3或4。

3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述化合物为N-(2-氯乙基)-N’-2-(O⁶-苄基-9-鸟嘌呤基)乙基-N-亚硝基脲(化合物1)、N-(2-氯乙基)-N’-3-(O⁶-苄基-9-鸟嘌呤基)丙基-N-亚硝基脲(化合物2)或N-(2-氯乙基)-N’-4-(O⁶-苄基-9-鸟嘌呤基)丁基-N-亚硝基脲(化合物3)。

4.一种制备权利要求1-3任一项所述化合物的方法，该方法的反应式如下：

具体包括以下步骤：

1)将O⁶-苄基鸟嘌呤a溶于丙酮中，向其中加入无水碳酸钾并滴加二溴代烷烃Br-(CH₂)_n-Br，与O⁶-苄基鸟嘌呤发生N9位取代反应，加热并搅拌使其反应生成化合物b，薄层色谱法监测反应进度，至无原料点后过滤，收集滤液，减压蒸馏旋干溶剂后，将得到的黄色油状物溶于甲醇，用硅胶柱层析法分离纯化，得到化合物b；

2)将步骤1)得到的化合物b溶于N’N-二甲基甲酰胺中，加入邻苯二甲酰亚胺钾盐，加热搅拌反应得化合物c，减压蒸馏后得化合物c粗产品，将所得化合物c粗品溶于乙醇，加入水合肼，加热搅拌回流，使其发生肼解，薄层色谱法监测反应进度，至无原料点后减压蒸馏，剩余物溶于二氯甲烷，抽滤除去不溶物，将滤液减压蒸馏得化合物d；

3)将步骤2)得到的化合物d溶于二氯甲烷中，加入2-氯乙基异氰酸酯，有白色沉淀产生，加热搅拌，反应完毕后生成化合物e，减压蒸馏得化合物e粗品，向其中加入少量去离子水，搅匀，抽滤，水洗，60℃真空干燥得化合物e；

4)将步骤3)得到的e溶于甲酸，加入新配制的亚硝酸钠水溶液，经亚硝化反应成盐，使用无水乙醇重结晶，过滤干燥，分别用冷水和丙酮洗涤沉淀2次得化合物f。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中：

所述O⁶-苄基鸟嘌呤、无水碳酸钾以及二溴代烷烃Br-(CH₂)_n-Br的摩尔比为1:1-4:2-10，优选1:2-3:4-6；

反应温度控制在30-70℃，优选40-60℃；

反应时间为12-80h，优选40-72h；

减压蒸馏时温度控制在25-60℃，优选30-40℃；

硅胶柱层析所用的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯，采用梯度洗脱，石油醚/乙酸乙酯体积比从2:1逐渐增加到5:1。

6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤2)中：

所述化合物b和邻苯二甲酰亚胺钾盐的摩尔比为1:1-4，优选1:2-2.1；

所述化合物b和邻苯二甲酰亚胺钾的反应温度控制在50-90℃，优选65-80℃；反应时间为4-12h，优选6-8h；

反应物b与邻苯二甲酰亚胺钾反应后，减压蒸馏温度控制在40-80℃，优选60-75℃；

化合物c与水合肼的用料比为2-6(mmol):1(mL)，优选4-(4.5mmol):1(mL)，水合肼的浓度为70％；

化合物c与水合肼的搅拌回流温度控制在50-90℃，优选60-80℃；时间为1-8h，优选3-5h；

肼解后的两次减压蒸馏时温度均控制在30-70℃，优选30-50℃。

7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤3)中：

化合物d与2-氯乙基异氰酸酯的摩尔比为1:1-4，优选1:2-2.4；

反应时的温度控制在30-50℃，优选35-45℃；时间为2-10h，优选6-8h；

减压蒸馏温度可控制在20-40℃，优选30-40℃。