[发明专利]一种仿生合成靛玉红及其衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明属于靛玉红及其衍生物的合成技术领域，具体涉及一种仿生合成靛玉红及其衍生物的方法。

背景技术

靛玉红(Fig.1)，别名炮弹树碱、玉红片，属于双吲哚化合物，是中药青黛、板蓝根和大青叶的主要活性成分。

上世纪70年代我国科研工作者从治疗慢性粒细胞白血病的中药复方“当归芦荟丸”中分离提取出靛玉红，并成功在临床上用于治疗慢性粒细胞白血病，有效治愈率72.7％。因从传统中药大青叶、青黛及板蓝根中提取分离靛玉红困难，因而药用靛玉红主要从合成得来。合成靛玉红的方法主要有：

1)吲哚酚缩合法：用吲哚醌和吲哚酚缩合合成靛玉红(Scheme1),因吲哚酚本身的性质不稳定，易被氧化，需引入保护基团，合成成本较大,产率低。

2)3-乙酰氧基吲哚缩合法：目前对靛玉红的合成使用较广泛的方法是通过吲哚醌和3-乙酰氧基吲哚在碳酸钠或碳酸氢钠室温搅拌下缩合得到靛玉红(Scheme2)(A.Beauchard,H.Laborie,H.Rouillard,O.Lozach,Y.Ferandin,R.L.Guével,C.Guguen-Guillouzo,L.Meijer,T.Besson,V.Thiéry.synthesis and kinase inhibitory activity of novel substituted indigoids[J].Bioorganic&Medicinal Chemistry,2009,17,6257–6263.)，该方法反应条件简单，但是原料3-乙酰氧基吲哚来源不易得到(吲哚经过3位碘代，再在醋酸汞和醋酸作用下水解，得到3-乙酰氧基吲哚)。

虽然上述合成靛玉红的方法较简单，但是存在原料不易得到、工艺路线复杂或反应产率低等问题。

发明内容

为了克服上述现有技术的不足，本发明的目的是提供一种仿生合成靛玉红及其衍生物的方法，本发明合成路线简捷，原料廉价易得，反应条件温和，产率高，操作简单。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种仿生合成靛玉红的方法，包括以下步骤：

在吲哚醌中加入有机溶剂和还原剂反应，反应温度：-10.0～150.0℃，反应时间：0.5～72.0h，搅拌回流或无溶剂研磨后萃取得到靛玉红，所述的还原剂与吲哚醌的物质的量比为(50:1)～(0.001:1),吲哚醌与有机溶剂比为1:(3～6)(物质的量(mol)：体积(L))，吲哚醌法合成靛玉红的反应式为(Scheme3)：

所述的有机溶剂选自醇、醚、酮、烃、卤代烷烃或芳烃一种或任意两种以上溶剂；

所述的醇采用乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇；醚选自乙醚，四氢呋喃或1，4-二氧六环；所述的卤代烷烃选自氯仿或二氯甲烷；所述的芳烃选自甲苯、二甲苯或苯。

所述的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钾、氰基硼氢化钠、硼烷或硼烷络合物中的一种或任意两种以上。

所述的反应温度为20～100℃。

所述的反应时间为3.0～6.0h。

所述的还原剂采用硼氢化钠或硼氢化钾。

所述的还原剂与吲哚醌的配比为(物质的量)：10:1～0.1:1。

一种仿生合成靛玉红衍生物的方法，包括以下步骤：

在吲哚醌衍生物中加入有机溶剂和还原剂反应，反应温度：-10.0～150.0℃，反应时间：0.5～72.0h，反应方式：搅拌回流或无溶剂研磨后萃取得到靛玉红的衍生物，所述的还原剂用量与吲哚醌衍生物的比为(50:1)～(0.001:1)(物质的量),吲哚醌衍生物与有机溶剂量比为1:(3～6)(物质的量：体积(mol:L)。吲哚醌法合成靛玉红衍生物的反应式为(Scheme4)：

反应式中的R₁,R₂,R₃,R₄,R₅相同或不同，R₁,R₂,R₃,R₄,R₅彼此独立的代表氢、卤素、硝基、氨基、羟基、烷氧基、烷氨基、芳基、供电子基团或吸电子基团取代的芳基、杂环、炔基、烯基、环烷基、杂原子取代的环烷基、脂肪酰基、芳香酰基。

所述的有机溶剂选自醇、醚、酮、烃、卤代烷烃或芳烃中的一种或任意两种以上溶剂。