[发明专利]一种手性二氢喹啉酮类化合物的不对称合成方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种手性二氢喹啉酮类化合物的不对称合成方法。 

(二)背景技术

具有特殊功能化结构的二氢喹啉酮存在于大量具有生物活性的天然产物和临床医药中，如：阿立哌唑，一种非典型抗精神病药，用于治疗精神分裂症，且安全性好，副作用少；西洛他唑，一种抗血小板集聚作用的药物，用于治疗由血栓闭塞性脉管炎、动脉粥样硬化、糖尿病和大动脉炎所导致的慢性动脉闭塞症；维司力农，一种具有独特作用机制的强心药，用于治疗急性心力衰竭；Zarnestra，一种新型抗肿瘤药物，用于治疗骨髓瘤及其他癌症；瑞巴匹特，一种抗溃疡药，对防止胃溃疡复发、根除Hp感染及急性胃炎的治疗有重要价值。阿立哌唑、西洛他唑、维司力农、Zarnestra、瑞巴匹特的分子结构式如下所示： 

近十几年，小分子催化，特别是手性胺催化的研究在有机合成领域得以迅速发展，其中以仲胺催化引领风骚。在过去的十多年来，仲胺催化在手性不对称串联反应中取得很大成就，特别是在构建复杂手性分子方面提供了极好的合成方法。与其它需用几步才能得到产物的方法相比，手性仲胺催化不对称串联反应在单一、温和的条件下一步就可以完成，并且取得很高的收率和对映选择性。所以串联反应提高了反应的效率，避免了浪费，使得原子经济效益大幅提高，符合绿色化学的要求，具有广阔的发展空间。 

因此，本发明采用手性仲胺催化剂，在温和的条件通过下不对称串联反应，探索一条简易的合成手性二氢喹啉酮化合物的路线，反应式如下。 

(三)发明内容

本发明的目的在于提供一种手性二氢喹啉酮类化合物的不对称合成方法。 

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案： 

一种如式(i)所示的手性二氢喹啉酮类化合物的不对称合成方法，所述的合成方法包括(a)串联反应和(b)氧化反应两个步骤，并且所述的合成方法按如下步骤进行： 

(a)串联反应：将手性仲胺催化剂、助催化剂、有机溶剂A混合，搅拌条件下加入式(iii)所示的邻氨基硝基烯烃类化合物和式(iv)所示的醛类化合物，于-20～40℃下反应12～56h，反应结束后，反应液A后处理得到式(v)所示的化合物； 

(b)氧化反应：将步骤(a)中制得的式(v)所示化合物、PCC、无水乙酸钠、有机溶剂B混合，在-20～50℃下反应12～60h，反应结束后，反应液B后处理得到式(i)所示的手性二氢喹啉酮类化合物； 

式(i)、式(iii)、式(iv)或式(v)中，R₁、R₂、R₃、R₄各自独立为H、C1～C20的烷基、甲氧基、氟原子取代基、氯原子取代基或溴原子取代基； 

R₅选自下列之一：H、C1～C20的烷基、氰基、氰基取代甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、苄氧基、氟原子取代基、氯原子取代基、溴原子取代基、氟原子取代甲基、氯原子取代甲基、溴原子取代甲基、甲酸甲酯基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基、丁酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸乙酯基、丙酸乙酯基、丁酸乙酯基、乙烯基、乙炔基、烯丙基、炔丙基； 

R₆选自下列之一：H、C1～C20的烷基、氰基、氰基取代甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、苄氧基、氟原子取代基、氯原子取代基、溴原子取代基、氟原子取代甲基、氯原子取代甲基、溴原子取代甲基、甲酸甲酯基、乙酸甲酯基、丙酸甲酯基、丁酸甲酯基、甲酸乙酯基、乙酸乙酯基、丙酸乙酯基、丁酸乙酯基、乙烯基、乙炔基、烯丙基、炔丙基。 

进一步，所述的手性二氢喹啉酮类化合物为式(ii)所示的化合物：