[发明专利]3-三嗪环-7-（噻唑羧甲氧亚氨基）头孢烷酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学制药合成领域，特别是一个化合物：[6R-[6a,7β(Z)]]-3-[[(1,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-1,2,4-三嗪-3-基)硫]甲基]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基](羧甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的制备方法和它的抗菌活性测试。

背景技术

头孢菌素的结构通式为：

其7位取代的酰胺侧链，是抗菌谱的决定基团。3位的取代基，即能提高抗菌作用和拓宽抗菌谱，又能影响药效学和药物代谢动力学的性质。7位的R₁与3位的R₂取代基进行优化组合，可扩大抗菌谱并提高抗菌活性，增加对β-内酰胺酶的稳定性，可使其化合物具有不同的抗菌活性、药效与给药途径。

当R₁为(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧亚氨基)基团时，其顺式的(氨基噻唑-烷基氧亚氨基)侧链基团结构可提高对β-内酰胺酶的稳定性，这也是第三代与第四代头孢菌素的通性。再在R₁处引入亲水性基团-COOH，可扩大抗菌谱，此类化合物对绿脓杆菌外壁有很高的渗透性。当在R₂处引入酸性的三嗪环[[(1,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-1,2,4-三嗪-3-基)硫代]甲基]基团时，由于此基团可使蛋白的结合率得到提高，使血浆半衰期延长，可成为长效药物。

基于目前抗生素的耐药性日益加重，多开发新的抗生素品种，对医药界有其重要意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种3-三嗪环-7-(噻唑羧甲氧亚氨基)头孢烷酸的制备方法，其目的之一是开发该产品的制备方法，其目的之二是抗菌活性的测试。

3-三嗪环-7-(噻唑羧甲氧亚氨基)头孢烷酸也即[6R-[6a,7β(Z)]]-3-[[(1,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-1,2,4-三嗪-3-基)硫]甲基]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基](羧甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的结构式为：

这个化合物的R₁为：(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧亚氨基)，R₂为：三嗪环，使该化合物可成为长效药物。本发明成功制备出此化合物，并初步测试了它的抗菌活性。

抗菌药敏实验(琼脂扩散法)：

从数据初步显示：其抗菌活性与第三代的头孢曲松与头孢克肟相近，比第一代的头孢硫脒明显效果要好。更进一步的药效及抗菌活性有待进一步的深入研究。

此化合物的制备：

使用7-ACT与活性硫酯进行反应制备得到。

7-ACT化学名：7-氨基-3--[[(1,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-1,2,4-三嗪-3-基)硫]甲基]头孢烷酸

结构式：

活性硫酯的化学名：2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(Z)-甲氧羰基甲氧亚氨基]乙酸-2-苯并噻唑硫酯

即在溶剂与碱的存在下，7-ACT与活性硫酯在0～20℃的温度下进行缩合反应，反应完毕，进行萃取分层去杂、活性炭脱色，即生成中间体：(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧羰基甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-3-[[(1,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-1,2,4-三嗪-3-基)硫]甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，结构式为：

然后用碱水解脱保护基，活性炭脱色，再使用酸析晶、过滤、洗涤、干燥即得到化合物：[6R-[6a,7β(Z)]]-3-[[(1,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-1,2,4-三嗪-3-基)硫]甲基]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基](羧甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。

在本发明提供的制备方法中，在所述反应步骤中，所述反应溶剂、萃取溶剂选自四氢呋喃、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMA(N,N-二甲基乙酰胺)、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、水、苯、甲苯、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、乙腈中任何一种或多种。