[发明专利]一种合成沙丁胺醇及其硫酸盐的新工艺

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种合成沙丁胺醇及其硫酸盐的新方法。

背景技术

沙丁胺醇(salbutamol)，商品名：舒喘灵，是一种b-受体激动剂,其作用强而缓慢。于1962年由英国学者发现,由英国葛兰素(glaxo)公司开发,1968年首次上市,1988年在我国注册,国内于1975年生产。虽然这是个老品种药物，至今仍发挥不可替代的作用，近几年来在世界药品市场的销售额均名列20位之前。沙丁胺醇其剂型有片剂、胶囊剂、气雾剂及注射剂等。

由于经济的快速发展和人口的迅速增多，我国的雾霾天气越来越成为一个不容忽视的问题，雾霾天气引起的呼吸系统疾病是这几天大家一直关注的问题。霾的组成成分非常复杂，包括数百种大气化学颗粒物质。其中有害健康的主要是直径小于10微米的气溶胶粒子，如矿物颗粒物、海盐、硫酸盐、硝酸盐、有机气溶胶粒子、燃料和汽车废气等，它能直接进入并粘附在人体呼吸道和肺泡中。尤其是亚微米粒子会分别沉积于上、下呼吸道和肺泡中，引起急性鼻炎和急性支气管炎等病症。对于支气管哮喘、慢性支气管炎、阻塞性肺气肿和慢性阻塞性肺疾病等慢性呼吸系统疾病患者，雾霾天气可使病情急性发作或急性加重。沙丁胺醇作为选择性β2受体激动剂，能有效地抑制组胺等致过敏性物质的释放，防止支气管痉挛。适用于支气管哮喘、喘息性支气管炎、支气管痉挛、肺气肿等症。其在气管内吸收较慢，而且不易被体内的硫酸酶破坏，所以作用较强而持久，而且沙丁胺醇对心脏的β1受体的激动作用较弱，故其增加心率作用仅及异丙肾上腺素的1/10。随着呼吸系统疾病的高发，沙丁胺醇的用量还会居高不下，虽然目前沙丁胺醇的合成路线很多，但是很多路线都存在着工艺陈旧，收率低，难纯化，或者存在着剧毒，氢化等高危反应。

因此开发出新的沙丁胺醇合成工艺，对企业和社会都会有重要意义。

国内早期的生产合成技术路线如下:

                                                 

上述合成路线中使用了溴素溴化工艺，毒性比较大，劳动保护要求高，胺化反应中乙酰氧基易被胺解，副产物较多，副反应较多收率较低，另外最后一步反应中用使用了贵金属钯，不仅生产成本高，产品有重金属超标的风险。

美国专利申请US5283359公开了如下一种合成路线：

             

这种合成路线的主要缺点是第一步傅克反应产生的含铝废水，第二步反应中大大过量的DMSO无法回收利用同样也产生大量废水，同时DMSO参与的氧化反应会产生大量二甲硫醚，污染空气。用硼烷二甲硫醚水对杨酸酯进行还原，安全和毒性也是生产上需严格控制的。

郑玉梅等人（化工中间体 2005（12）pp8-9）用水杨醛作为起始原料的如下合成方法：

    

该方法第一步反应，因芳环上的醛基存在，这步付克酰化收率不高，而且溴乙酰氯价格很高，所以这一方法不经济。最后一步反应用硼氢化物还原得产品，后处理十分复杂，因为国内外药典中都对沙丁胺醇这一药物有含硼量的指标控制。如下所示，这个化合物易于形成含硼络合物：

  

因此，该路线要将硼含量处理达到药品标准并不似文献报道中的简单。

此外，沈凯圣等（有机化学2003 23（6）pp542-545）报到了，对羟基苯甲醛为起始原料合成沙丁胺醇的如下方法：

这条路线设计比较合理，成本也比较低，但文献中没有对实验步骤和反应条件做具体描述。而对此路线研究过程中发现双酯保护的苯甲醛与硫叶立德试剂反应时，因反应系统中有强碱存在， 酯并不稳定，会产生较多副反应。

因此，依然有待于提出改进的合成沙丁胺醇的新工艺。

发明内容

本发明的目的即在于提供一种改进的合成沙丁胺醇的新工艺，以解决已有合成工艺的副反应多、收率低、后处理麻烦等技术缺陷。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种合成沙丁胺醇的新工艺，包括如下步骤：

反应历程如下：

 

包括如下步骤：

（1）   氯甲基化反应：反应物对羟基苯甲醛和多聚甲醛在酸性条件下反应生成化合物1；

（2）   水解反应：化合物1在弱碱性条件下发生水解反应生成化合物2；

（3）   丙叉保护反应：反应物2在浓硫酸催化下双羟基被丙叉保护；