[发明专利]一种合成沙丁胺醇及其硫酸盐的新工艺

权利要求书

1.一种合成沙丁胺醇的新工艺，其特征在于：反应历程如下：

 

包括如下步骤：

（1）氯甲基化反应：反应物对羟基苯甲醛和多聚甲醛在酸性条件下反应生成化合物1；

（2）水解反应：化合物1在弱碱性条件下发生水解反应生成化合物2；

（3）丙叉保护反应：反应物2在浓硫酸催化下双羟基被丙叉保护；

（4）环氧化反应：反应物3在叶立德试剂和相转移催化剂作用下，利用强碱作用发生反应得到化合物4；

（5）胺解开环反应：化合物4在叔丁胺中加热回流进行胺解开环反应得到化合物5；

（6）水解脱保护反应：化合物5在酸性条件下发生水解反应得沙丁胺醇。

2.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于：所述步骤（1）中，反应溶剂选自浓盐酸，反应时间为6-10小时，反应温度为10-80℃。

3.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于：所述步骤（2）中，反应溶剂选自水与四氢呋喃的混合液，水与四氢呋喃的体积比为2:1-1:3，优选1:1，反应时间为6-12小时，反应温度为0-80℃，所用的弱碱为碳酸氢钠或碳酸钠。

4.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于：所述步骤（3）中，反应溶剂选自丙酮，反应时间为6-12小时，反应温度为0-60℃。

5.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于：所述步骤（4）中，相转移催化剂为季胺类相转移催化剂，其用量为反应物的0.01-0.1当量；所述强碱为氢氧化钾或氢氧化钠，其用量范围为1-2当量。

6.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于：步骤（4）使用叶立德试剂和强碱作用，然后加入化合物3和相转移催化剂在0-80℃反应2-6小时，过滤除去无机盐，蒸除溶剂，得到化合物4，不经纯化直接用于下步反应，其中，所述叶立德试剂选自三甲基碘化亚砜、三甲基溴化锍或甲基硫酸三甲基锍。

7.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于：所述步骤（5）中，胺解开环反应在闷罐中进行，反应温度为80-120℃、反应时间为10-20小时。

8. 根据权利要求1所述的工艺，其特征在于：所述工艺还包括步骤（5）结束后对化合物5的重结晶过程：将化合物5加入石油醚：乙酸乙酯为1:2—1:3的混合溶剂中，加热回流至溶清，冷却结晶；所述冷却结晶过程中先降温至30℃养晶1小时，然后在2小时内逐渐冷却至0-5℃，保温析晶4小时。

9.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于：所述步骤（6）中，所用酸为盐酸、硫酸或醋酸，反应溶剂水：醇类溶剂体积比为1:1-2:1，优选1：1的水/甲醇、水/乙醇或水/异丙醇的混合液，反应时间为5-10小时，反应温度为20-40℃，反应结束后用碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾或氢氧化钾调节pH值为9-10，产物析出。

10.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于：所述工艺还包括步骤（6）后沙丁胺醇的成盐过程：将沙丁胺醇加热溶于乙醇、异丙醇或甲醇中，滴加0.5当量硫酸，冷却至0-5℃，过滤，干燥得硫酸沙丁胺醇。