[发明专利]一类万古霉素衍生物、其制备方法及其在抗菌方面的应用

说明书

本发明涉及一类式(I)所示的万古霉素衍生物及立体异构体、其药学上可接受的盐，以及该万古霉素衍生物的制备方法、及其在治疗和/或预防与革兰氏阳性菌感染有关疾病或病症等方面的应用。

技术领域

本发明属于药物化学和医药技术领域。涉及通式(I)所示的新型万古霉素衍生物，及其药学上可接受的盐及异构体，以及制备万古霉素衍生物的方法和其在治疗和/或预防与革兰氏阳性菌感染有关疾病或病症等方面的应用。

背景技术

细菌感染是一种严重威胁人类健康的疾病，其中革兰氏阳性细菌感染为常见病与多发病，现已有多种治疗药物供临床选用，如头孢类药物，青霉素等。可当人感染革兰氏阳性菌(如葡萄菌和肠球菌)危及生命时，万古霉素是临床上治疗细菌感染的最后一道防线，为人类解除细菌性感染发挥了巨大的作用。然而，近年来由于万古霉素的频繁使用，出现越来越多对它具有耐受性的细菌如耐万古霉素肠球菌(VRE)、对万古霉素中度敏感的金葡菌(VISA)以及耐万古霉素金葡菌，从而使这道防线也渐渐趋于瓦解，直接威胁人类的生命。因此，研究开发对些耐药菌有强抑制作用的第二代糖肽万古霉素衍生物具有重要意义。

一.万古霉素的作用机理及其耐药性

革兰氏阳性细菌细胞壁的合成，如路线1所示

路线1

先是在细胞质中合成细菌细胞壁合成启动子胞壁酰五肽，然后该启动子穿过细胞膜，经转糖酶作用在糖基部分交联形成不成熟的黏肽，再经转肽酶作用生成成熟的黏肽，进而形成细胞壁。因此，若想抑制细胞壁的合成，转糖酶和转肽酶是两个重要的作用位点。

万古霉素的作用机制是通过N-甲基亮氨酸、β-羟基氯代酪氨酸、天冬氨酸以及羟基苯基甘氨酸中的4个NH聚合成簇与D-Ala-D-Ala的C-端羧基阴离子形成氢键，形成高亲和力的复合物，阻止不成熟的黏肽的交联，压抑转肽酶的活性，从而抑制革兰氏阳性细菌细胞壁糖肽链的增长。另外，糖肽首先形成双聚体，然后以两个正面分别与两个D-Ala-D-Ala相互作用，阻断细菌细胞壁糖蛋白的合成。经过多年人们的研究发现万古霉素耐药性的产生，主要是因为其细菌转座子编码经一种酶催化形成新的细胞壁肽聚糖前体其末端由D-Ala-D-Lac或D-ALa-D-Ser代替原D-Ala-D-Ala，既以酯键代替酰胺键，万古霉素与细胞壁之间形成的氢键减弱，从而使其与细胞壁的亲和力大大下降，阻断万古霉素的抗菌作用,致使其耐药。因而，要改变万古霉素的耐药性，需要通过对其结构修饰，从而增强其与细胞壁的亲和力。

二.新糖肽抗生素的结构特征

我们查看关于新糖肽抗生素的相关文献，发现第二代糖肽抗生素主要为万古霉素衍生物，即保持万古霉素基本骨架不变的基础上，对其进行结构修饰，因而新糖肽万古霉素类抗生素具有以下的结构特征：

(1)由7种氨基酸构成的肽类物质，其中有5种肽属于芳香氨基酸，

(2)各种糖肽的空间构象基本相似，在七肽骨架的氨基酸残基间形成特异的氧桥和C-C键

(3)各糖肽抗生素之间的差异在于肽链上的取代基的数量、类型和取代位置的不同

万古霉素的构效关系

三.万古霉素的构效关系及其修饰方法的研究

3.1.构效关系