[发明专利]G-1在制备基于G蛋白偶联受体30的三阴性乳腺癌靶向药物方面的应用

说明书

技术领域

 本发明属于医药技术领域，具体涉及本发明涉及G-1在制备基于G蛋白偶联受体30的三阴性乳腺癌靶向药物方面的应用。

背景技术

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，全世界每年约有140万妇女患乳腺癌。据2013年最新统计数据表明，美国2012年共新增23万例女性乳腺癌患者，占女性新生恶性肿瘤的29％，排名第一。其死亡率占女性肿瘤死亡率的34％，列各恶性肿瘤第一位。我国乳腺癌的发病率已跃居女性恶性肿瘤首位，死亡率高达40％以上，成为危害我国妇女健康的重大原因。随着对乳腺癌分子分型的深入研究，2006年Bryan等首先提出了三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer， TNBC)这一概念，其指的是雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2（HER2）均为阴性的一类乳腺癌，约占全部乳腺癌的15～20％，在我国约有25%的乳腺癌为TNBC患者。

TNBC的概念一经提出，就引起了学者们的广泛关注。相对于其它类型的乳腺癌，TNBC具有高度侵袭性的生物学行为，大部分患者术后1～3年易复发转移，并且在复发后快速进展，从而导致大多数病人在5年内死亡。研究表明转移性TNBC患者如果仅接受化疗，其中位无进展生存期(PFS)<4个月。多项临床研究结果表明，与其它类型乳腺癌相比，TNBC有最差的总生存率和无病生存期。究其治疗失败的原因，主要在于TNBC缺乏雌孕激素受体的表达，没有HER2的过表达，导致无法实行内分泌治疗及靶向治疗，从而缺乏特别有效的系统治疗手段。由于肿瘤自身的生物学特点，许多患者都因迅速出现远处转移而导致死亡。目前针对TNBC的系统治疗手段仅为依靠化疗，即使是化疗有效，患者的缓解期也比较短，短期内肿瘤容易再次进展。

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是目前极少数的治疗TNBC靶点之一，虽然目前围绕着EGFR进行了大量的工作，试图通过EGFR找到治疗TNBC的最佳办法，但最终结果均不理想。以上结果说明，我们需要寻找出针对TNBC更为有效且安全的治疗方法。因此，针对TNBC的发生发展分子机制，开发其针对性的药物治疗靶点，已经成为当前乳腺癌领域亟待解决的关键问题。

G蛋白偶联受体30（GPR30，又名G蛋白偶联雌激素受体，GPER）是七次跨膜的G蛋白偶联受体，可介导雌激素的快速反应。其活化后可刺激腺苷酸环化酶，反式激活表皮生长因子受体，诱导动员细胞内钙离子（Ca²⁺）和活化促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷酸肌醇3-激酶（PI3K）信号传导途径，从而介导雌激素的快速非基因组效应。

发明内容

本发明要解决的技术问题是目的在于针对三阴性乳腺癌的靶向治疗技术不足，提供G-1在制备基于G蛋白偶联受体30的三阴性乳腺癌靶向药物方面的应用，基于本发明，可以实现全新的三阴性乳腺癌靶向治疗方案，即以G蛋白偶联受体30（又名G蛋白偶联雌激素受体，GPER）为治疗靶点，通过其特异性活化从而实现靶向治疗三阴性乳腺癌。

本发明的目的通过以下技术方案予以实现：

提供G-1在制备基于G蛋白偶联受体30的三阴性乳腺癌靶向药物方面的应用。

具体是采用G-1作为药物或者药物的重要成分，靶向激活GPR30受体的策略为利用GPR30受体特异性激动剂如G-1活化GPR30，从而靶向抑制三阴性乳腺癌体内外增殖。  

本发明的技术原理在于在三阴性乳腺癌细胞中，利用G-1特异性活化GPR30受体后，可通过时间依赖性下调细胞周期蛋白cyclinB从而造成G2/M细胞周期阻滞，诱导活性氧（ROS）的升高和线粒体膜电位（ΔΨm）的降低从而使得细胞发生凋亡，其介导的分子机制是GPR30活化后可通过转录和转录后修饰上调p53，并通过GPR30/EGFR持续性激活ERK1/2，并上调p21，从而抑制三阴性乳腺癌细胞的体内外增殖。

基于本发明，可实现一种靶向治疗三阴性乳腺癌的方法，以G蛋白偶联受体30（G Protein-Coupled Receptor 30，GPR30）为靶点，利用其特异性激动剂G-1靶向活化GPR30受体，通过细胞周期阻滞和诱导线粒体介导的细胞凋亡，从而抑制三阴性乳腺癌细胞的增殖并体内靶向治疗三阴性乳腺癌的发生发展。