[发明专利]类查尔酮衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

说明书

本发明涉及类查尔酮衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的类查尔酮衍生物，其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为抗肿瘤剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

技术领域

本发明涉及类查尔酮衍生物，其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为抗肿瘤剂的用途。

背景技术

从天然产物中寻找和开发新药或先导化合物是新药创制的有效途径，已获准的小分子药物中约有60％的抗肿瘤和抗病毒药物分子来源于天然产物，抗感染药物的比例更是高达75％。包括我国在内的很多亚洲国家如日本、韩国、印度都广泛使用植物药，德国也是植物药使用大国。据WHO统计(2008年)，全球植物药市场规模接近400亿美元。

植物的有效成分结构多样，如临床上使用的来源于天然产物的抗肿瘤药物就可分为生物碱：长春碱类、三尖杉酯类、喜树碱类；二萜类化合物：紫杉醇、冬凌草甲素；木脂素：鬼臼毒素；大环类化合物：美登木素等。

黄酮类化合物在植物界中分布广泛是极为重要的多酚类天然产物，近年来，黄酮类化合物由于其种类繁多，具有广泛的生物活性而成为新药研究热点。查尔酮类化合物是黄酮类化合物生物合成过程中的重要底物，在植物中可通过查尔酮异构化酶的作用转化为黄酮类化合物。如今，已有多种查尔酮类药物用于临床，如利胆药美托查尔酮(Metochalcone)，胃溃疡治疗药索法酮(Sofalcone)；SD-400的磷酸盐化合物已进入临床前评估阶段；另有很多查尔酮化合物在成药开发阶段，如xanthohumol，desmosdumotin C，curcumin等。

毛叶假鹰爪素C(Desmosdumotin C)是本发明人从中国民间药用植物毛叶假鹰爪根中提取、分离、纯化得到的一种具有抗肿瘤活性的天然化合物。该化合物已获得中国发明专利，专利号为ZL01126471.3。

该化合物的化学名称为2-(1’-羟基苯丙烯叉基)-5-甲氧基-4,6,6-三甲基-1,3-环己烯(4,5)二酮{2-[(1’-hydroxy-2’-ene-3’-phenyl)propenylene]-5-ethoxy-,6,6-trimethyl-1,3-cyclohexene(4,5)-diketone}。经体外抗癌活性试验，该化合物对多种肿瘤细胞具有明显的抑制作用。其抑制之强度分别为：骨癌细胞HOS(bone cancer cell):ED₅₀<2.5μg/ml，乳腺癌细胞MCF-7(breast cancer cell):ED₅₀<3.8μg/ml，卵巢癌细胞IA9(ovarian cancer cell):ED₅₀<4.0μg/ml。同时对鼻咽癌细胞KB(epidermoid carcinoma ofthe nasopharynx):ED₅₀<6.5μg/ml,而对KB-VIN(MDR)即对长春新碱(vincristine)有抗药性之鼻咽癌细胞亦显示有更好的抑制作用，其强度为:ED₅₀<5.6μg/ml。

发明内容

本发明的目的在于以新骨架化合物毛叶假鹰爪素C作为先导化合物，对其进行结构修饰与改造，制备其一系列衍生物。并通过对其结构与活性的研究，寻找出活性作用基团，开发一系列高效抗肿瘤活性的新化合物。进而开发出抗肿瘤的新型药物。

为了完成本发明的目的，第一方面，本发明提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐：

其中

B环选自苯基、呋喃基、吡啶基或萘基；