[发明专利]一组取代苯并杂环胺衍生物及其制备方法和作为IMPDH抑制剂的相关应用

说明书

技术领域

本发明涉及一组取代苯并杂环胺衍生物及其制备方法，还涉及该取代苯并杂环胺衍生物作为次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂的相关应用，属于生物医药领域。

背景技术

次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(INOSINE MONOPHOSPHATE DEHYDROGE NASE,IMPDH)是嘌呤核苷酸生物合成的关键酶，依赖烟酰氨腺嘌呤二核苷酸(NAD)，催化鸟嘌呤核苷酸从头合成的限速步骤，将次黄嘌呤核苷酸(IMP)氧化为黄嘌呤核苷酸(XMP)。XMP随后被GMP合成酶作用转化为GMP。这是细胞生长和增殖的关键。除了少数原生动物寄生虫外，IMPDH/GMP在每一个生物体内存在。抑制IMPDH将导致抑制增殖和很多重要的胞内反应。人的IMPDH包括两种,I型(HIMPDH1)和II型(HIMPDH2)，具有84％的同源性。研究表明，HIMPDH2在增殖细胞内选择性上调，在激活的外周淋巴细胞中显著表达；在多数静态细胞中HIMPDH1表达占主导，HIMPDH1也被证明在血管生成中发挥关键作用。因此，IMPDH成为发现抗病毒、抗癌、免疫抑制等药物的重要靶点。

IMPDH抑制剂基于其结合活性中心可分为IMP点位和NAD点位两类。所有抑制作用的机制是通过阻断或通过IMP和NAD的点位构像改变，可以干扰甚至终止底物活性过程。

可逆的和不可逆的IMP点位抑制剂中包括一些化合物及其单磷酸物，如利巴韦林(Hager P W,Biochem Pharmacol1995；49(9):1323–1329),3-脱氮鸟苷(3-deazaguanosine)(Cook P D,J Am Chem Soc1976,98(6):1492–1498.；Streeter D G,Biochem Pharmacol1976,25(21):2413–2415.),咪唑立宾(mizoribine)(Hager P W,Biochem Pharmacol1995；49(9):1323–132；Kerr KM,Biochemistry1997,36(43):13365–13373.),6-氯嘌呤核苷(6-chloropurine riboside)(Antonino L C,Biochemistry1994,33(7):1760–1765.)和2-乙烯肌苷(2-vinylinosines)(Pal S,Bioorg Med Chem2002,10(11):3615–3618.；Nair V,Clin Microbiol Rev2001,14(2):382–397.)等。利巴韦林已用于治疗呼吸道合胞病毒感染，与α-干扰素合用治疗丙肝。咪唑立宾已被用于批准器官移植排斥、类风湿关节炎、原发性肾病综合征、狼疮性肾炎、皮肌炎和自身免疫性皮肤病。与IMPDH复合物X射线晶体结构表明，6-氯嘌呤核苷磷酸或2-乙烯肌苷磷酸，均表现抑制剂与酶Cys331共价键的形成。

以靶点为NAD结合点位的抑制剂,如噻唑羧氨核苷(tiazofurin)(De Clercq E.Clin Microbiol Rev2001,14(2):382–397.；Minakawa N,Curr Med Chem1999；6(7):615–628.)是NAD⁺的非竞争性IMPDH抑制剂，具有抗增殖和抗病毒活性，它的硒类似物显示体内外抗肿瘤活性。硒唑核苷(selenazole-nucleoside)(Jayaram H N,Biochem Pharmacol1983；32(17):2633–2636.；Streeter D G,Biocheml Biophys Res Commun1983,115(2):544–550.)体外有抗DNA和RNA病毒活性。苯甲酰氨核苷通过其活性代谢物酰氨腺嘌呤二核苷酸显示其抑制活性，与IMPDH催化过程的NAD⁺竞争。

霉酚酸(Mycophenolic acid，MPA)不需要激活且适合在NAD结合位点的烟酰氨端。通过基于MPA等结合模式的结构基础的药物设计，已经得到了系列IMPDH抑制剂，如通过脲类连接的化合物VX-497(Merimepodib)，VX-148和AVN944等(Lizbeth Hedstrom.Chem.Rev.2009,109,2903–2928)，进一步结构修改产生了含有噁唑吲哚、氰基吲哚、吡啶吲哚、异喹啉和吖啶酮等结构类型的IMPDH抑制剂。