[发明专利]一种含三氟乙基的医药中间体化合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的合成方法，尤其是涉及一种含三氟乙基的医药中间体化合物的合成方法，属于医药中间体化合物的有机合成领域。

背景技术

在有机分子或药物分子中引入氟原子能够极大的改地变化合物的理化属性，例如代谢稳定性、生物兼容性等，因而这种策略广泛应用于药物化合物的设计之中。近年来，三氟甲基基团由于其官能团的强吸电子性质和疏水性能而引发了众多科研人员的兴趣。此外，许多研究也针对芳香化合物的三氟甲基化反应，从而使得2,2,2-三氟乙基芳烃化合物的制备反应也得到了人们的广泛关注。

现有技术中也存在多种向芳环上直接引入CH₂CF₃基团的工艺或方法，作为示例性如下：

V.C.R.Mcloughlin等(“A Route to Fluoralkyl-substituted Aromatic Compounds Involving Fluoroalkylcopper Intermediates”,Tetrahedron,1969,25,5921-5940)首次报道了一种铜催化的还原偶联反应，其以芳基碘和1,1,1-三氟-2-碘乙烷为原料而制备得到CH₂CF₃基团与芳烃的偶联化合物，但其反应收率极低(15％)，反应式如下：

Zhao Yanchuan等(“Palladium-Catalyzed2,2,2-Trifluoroethylation of Organoboronic Acids and Esters”,Angew.Chem.Int.Ed.,2012,51,1033-1036)报道了一种采用过渡金属催化的芳基硼酸与CF₃CH₂I反应进行的2,2,2-三氟乙基化反应，其可适用于各种芳基硼酸且反应收率较好，反应式如下：

Liang Apeng等(“The palladium-catalyzed cross-coupling reactions of trifluoroethyl iodide with aryl and heteroaryl boronic acid esters”,Chem.Commun.,2012,48,8273-8275)也报道了一种相类似的芳基或杂芳基硼酸与1,1,1-三氟-2-碘乙烷的偶联反应，其反应式如下：

Yuta Fujiwara等(“Practical and innate carbon-hydrogen functionalization of heterocycles”,nature,2012,492,95-100)报道了一种亚磺酸锌盐用于催化CF₃CH₂与芳烃的偶联反应，其反应式如下所示：

尽管现有技术中已有许多CF₃CH₂与芳烃发生催化偶联反应从而得到含三氟乙基的中间体化合物的方法，但这些方法或工艺具有反应收率低、反应条件严苛或采用贵金属催化剂等，本发明人针对上述问题，旨在改善现有技术的收率和工艺条件，在充分研究文献和摸索实验条件的基础上，发展了一种新型复合催化体系而实现了CF₃CH₂与芳烃的高效偶联反应，从而得到含三氟乙基的医药中间体化合物的合成方法，具有十分广泛的工业应用前景和研究价值。

发明内容

为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人对此进行了深入研究，在付出了大量创造性劳动后，从而开发出一种含三氟乙基的医药中间体化合物的合成方法，进而完成了本发明。

具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种含三氟乙基的医药中间体化合物即式(II)化合物的合成方法，所述方法包括如下步骤：在惰性气体氛围下，向反应釜中加入式(I)化合物、铜粉和溶剂二甲基甲酰胺(DMF)，然后再加入CF₃CH₂I，最后加入助剂，继续排空10min后保持惰性氛围并升温搅拌反应，反应完毕后冷却并向混合物加入乙酸乙酯，过滤合并产物层、水洗、用无水硫酸镁干燥，有机层再经真空浓缩，残余物过硅胶柱色谱纯化，即可得到式(II)化合物；

其中R为H、C₁-C₆烷基、硝基、甲酰基或氰基。