[发明专利]达比加群酯的一种中间体及其制备方法

说明书

本发明公开了达比加群酯的一种新的中间体形式，即式V‑A所示的3‑[[[2‑[[[4‑[[乙氧基]亚胺甲基]苯基]氨基]甲基]‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑5‑基]羰基](吡啶‑2‑基)氨基]丙酸乙酯的盐，该类盐纯度和稳定性良好，可长期贮存和作为工艺中间体或起始原料使用，而且在制备后续中间体及达比加群酯时，反应操作简便，产品纯度高，有利于工业化应用。

技术领域

本发明涉及药学和有机化学领域，具体涉及抗凝血药达比加群酯的一种新中间体，这种新中间体的制备方法以及其用于制备达比加群酯的应用。

背景技术

近年来，心脑血管疾病发病率呈上升趋势，已严重危害人类健康，其中，血栓或栓塞导致的相关疾病是当前导致残疾和死亡的首要因素。血栓及其并发症的防治已成为世界医学界面临的重要课题。抗凝血药物可有效改善和预防血栓导致的心脑血管疾病，降低死亡率，因而相关药物的研究开发已成为心血管疾病治疗的热点。

半个多世纪来，抗凝血药物主要由维生素K拮抗剂和肝素类物质组成。其中华法林(Warfarin)是临床上唯一一个口服有效的维生素K拮抗剂和唯一一个获准长期应用的抗凝血药物。华法林尽管有效，但也会带来严重甚至致死性的出血风险；同时，因药动学的个体差异性大，药物相互作用复杂，且易受到饮食的影响，临床上难以正确、简便地确定给药剂量，须频繁进行凝血功能监测，依从性差；另外，其起效较慢、治疗窗较窄。而肝素类物质因需注射给药，故常被限用于住院患者或短期预防静脉血栓栓塞；肝素的临床应用时同样需要进行凝血功能检测，其副作用包括诱发血小板减少及骨质疏松等。因此，临床急需新的、更安全的、用药更简便的口服抗血凝药物。

达比加群酯(Dabigatran etexilate，式Ⅰ)，化学名为3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基] 亚胺甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，是由德国勃林格殷格翰公司开发的新型抗凝血药物，2008年3月18日通过EMEA的上市批准，4月首先在德国和英国上市；2010年10月19日通过美国FDA的上市批准。达比加群酯是继华法林之后50年来首个上市的抗凝血口服新药，被誉为抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的又一个里程碑。达比加群酯为双前体药物，在体内转化为有活性的达比加群(Dabigatran，式Ⅱ)，后者通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。达比加群酯系口服给药，具有强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点，对预防深静脉血栓及防止卒中等方面有显著的作用，其成功上市标志着抗凝血药物研究领域的重大突破。

专利CN1248251A首次公开了达比加群酯和达比加群及其制备方法，该制备方法为：

上述制备方法将化合物IV在饱和的氯化氢乙醇溶液中反应，然后蒸出氯化氢乙醇；残余物溶于乙醇中与碳酸铵反应过夜，经脱溶、柱层析得到脒化物III的盐酸盐,脒化物III的盐酸盐在碳酸钾的存在下，与氯甲酸正己酯反应，经后处理及柱层析纯化制得达比加群酯I。

专利CN1861596A将化合物IV在饱和的氯化氢乙醇溶液中反应，然后浓缩；残余物在饱和的氨气乙醇中反应，经浓缩、柱层析得到脒化物III的盐酸盐,脒化物III的盐酸盐在氢氧化钾的存在下，与氯甲酸正己酯反应，经后处理及柱层析纯化得达比加群酯 I。

专利CN101600709A将中间体IV的氢溴酸盐和对甲苯磺酸在氯化氢乙醇溶液中反应，然后乙醇稀释，加入氨水反应，蒸出部分乙醇，加水稀释，析晶，干燥得脒化物III 的对甲苯磺酸盐。该方法所得的脒化物III的对甲苯磺酸盐的纯度不高。