[发明专利]达比加群酯的一种中间体及其制备方法有效
| 申请号： | 201410202121.4 | 申请日： | 2014-05-14 |
| 公开（公告）号： | CN104177337B | 公开（公告）日： | 2019-04-23 |
| 发明（设计）人： | 陈洪;杜全胜;赵永龙;李芳群;徐同利;曾琴;向志祥 | 申请（专利权）人： | 海思科医药集团股份有限公司 |
| 主分类号： | C07D401/12 | 分类号： | C07D401/12 |
| 代理公司： | 暂无信息 | 代理人： | 暂无信息 |
| 地址： | 856000 西藏*** | 国省代码： | 西藏;54 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 加群酯 一种 中间体 及其 制备 方法 | ||
1.一种亚胺酸乙酯与pKa大于-2的酸形成的亚胺酸乙酯盐，选自，
一种式V-2所示的亚胺酸乙酯草酸盐，
一种式V-3所示的亚胺酸乙酯二草酸盐，
一种式V-6所示的亚胺酸乙酯富马酸盐，
一种式V-7所示的亚胺酸乙酯磷酸盐，
一种式V-8所示的亚胺酸乙酯柠檬酸盐，
2.权利要求1所述的盐，其中，
所述式V-2所示的亚胺酸乙酯草酸盐具体为亚胺酸乙酯草酸盐晶型A，使用CuKα源，其粉末X-射线衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：7.0°±0.2°、15.7°±0.2°、16.3°±0.2°、19.2°±0.2°、22.5°±0.2°、23.8°±0.2°；
所述式V-3所示的亚胺酸乙酯二草酸盐具体为亚胺酸乙酯二草酸盐晶型A，使用CuKα源，其粉末X-射线衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：4.7°±0.2°、5.0°±0.2°、5.8°±0.2°、9.3°±0.2°、19.5°±0.2°、25.3°±0.2°。
3.权利要求1或2所述亚胺酸乙酯盐的制备方法，该方法包括：
(1)将化合物IV或其盐与乙醇混合，在氯化氢的作用下转化为亚胺酸乙酯盐酸盐V-1；
(2)用碱将亚胺酸乙酯盐酸盐V-1转化为亚胺酸乙酯V；
(3)将亚胺酸乙酯V和相应的酸溶于适宜的溶剂中，析出固体，分离析出的固体，
当所述亚胺酸乙酯盐为亚胺酸乙酯草酸盐V-2时，亚胺酸乙酯V与草酸的投料摩尔比为1:0.8至1:1.5，
当所述亚胺酸乙酯盐为亚胺酸乙酯二草酸盐V-3时，亚胺酸乙酯V与草酸的投料摩尔比为1:1.8至1:2.5，
当所述亚胺酸乙酯盐为亚胺酸乙酯富马酸盐V-6时，亚胺酸乙酯V与富马酸的投料摩尔比为1:1至1:3.5，
当所述亚胺酸乙酯盐为亚胺酸乙酯磷酸盐V-7时，亚胺酸乙酯V与磷酸的投料摩尔比为1:1至1:3.5，
当所述亚胺酸乙酯盐为亚胺酸乙酯柠檬酸盐V-8时，亚胺酸乙酯V与柠檬酸的投料摩尔比为1:1至1:3.5；
(4)可选的，将分离的固体进行干燥，或进一步纯化后再干燥；
4.权利要求3所述的方法，其中，
步骤(2)中，碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺的水溶液；
步骤(3)中，适宜的溶剂选自乙醇、二氯甲烷、丙酮。
5.一种权利要求1或2所述亚胺酸乙酯盐制备脒化物III或其盐的方法，该方法包括：将权利要求1或2所述亚胺酸乙酯盐与氨试剂反应，所述氨试剂选自氨水、氨的乙醇液，
6.权利要求5所述的方法，在反应体系中加入另一种酸，选自对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸。
7.一种达比加群酯Ⅰ的制备方法，该方法包括：将权利要求1或2所述亚胺酸乙酯盐与氨试剂反应制备得脒化物III或其盐，所述脒化物III或其盐再进一步与氯甲酸正己酯反应得到达比加群酯Ⅰ；所述氨试剂选自氨水、氨的乙醇液，
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