[发明专利]{4;6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3;4-B]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯的制备方法

说明书

本发明涉及式(I)的{4，6‑二氨基‑2‑[1‑(2‑氟苄基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡啶‑3‑基]嘧啶‑5‑基}甲基氨基甲酸甲酯的制备方法和涉及为了用作药用活性成分来纯化式(I)化合物的粗产物的方法，其中为了纯化，分离作为中间体的{4，6‑二氨基‑2‑[1‑(2‑氟苄基)‑1H‑吡唑并[3，4‑b]吡啶‑3‑基]嘧啶‑5‑基}甲基氨基甲酸甲酯亚磺酰基二甲烷(1∶1)，即式(II)的化合物或在该纯化过程中产生作为中间体的所述化合物，其任选地以混合物形式存在。

本案是分案申请，其母案是申请日为2010年11月22日、申请号为201080053951.5、发明名称为“{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯的制备方法以及为了将其用作药用活性成分的纯化方法”的申请。

本发明涉及式(I)的{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯的制备方法：

此外，本发明涉及用作药用活性成分的式(I)化合物的粗产物的纯化方法，其中为了纯化，分离作为中间体的{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯-亚磺酰基二甲烷(1:1)，即式(II)的化合物

或在该纯化过程中作为中间体产生所述化合物，所述化合物任选地以混合物形式存在。

式(I)的化合物起可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂作用，可用作预防和/或治疗心血管病症的试剂，比如例如用于治疗高血压和心力衰竭、稳定型心绞痛和不稳定型心绞痛、外周血管疾病或心血管病症、心律失常，用于治疗血栓栓塞病症和局部缺血，比如心肌梗死、中风、暂时性和缺血性发作、外周血流障碍，预防再狭窄，比如血栓溶解疗法、经皮腔内血管成形术(PTA)、经皮冠状动脉腔内血管成型术(PTCA)、旁路手术之后的再狭窄，和用于治疗动脉硬化、哮喘病症和泌尿生殖系统疾病，比如例如前列腺肥大、勃起功能障碍、女性性功能障碍、骨质疏松症、青光眼、肺动脉高压、胃轻瘫和失禁。

式(I)的化合物的制备及其纯化是原则上已知的。WO03/095451描述了按照下述路线制备式(I)的化合物。

在此，起初通过催化氢化裂解式(III)的2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-[(E)-苯基二氮烯基]嘧啶-4，6-二胺，并分离式(IV)的2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4，5，6-嘧啶三胺三盐酸盐形式的三氨基化合物。然后，在溶剂吡啶中，使该三盐酸盐与式(V)的氯甲酸甲酯反应，得到式(VI)的4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基氨基甲酸甲酯。备选地，ChemMedChem2009，4，853-865描述了分离作为三盐酸盐的三氨基化合物，然后通过用NaHCO₃水溶液振摇萃取得到HCl-游离碱，并在溶剂吡啶中，使游离碱与式(V)的氯甲酸甲酯反应，得到式(VI)的化合物。然后，在碱的存在下，式(VI)的化合物与式(VII)的碘代甲烷反应，得到式(I)的化合物的粗产物。根据WO03/095451的实施例8的试验规程和ChemMedChem2009，4，853-865中类似的描述纯化式(I)的化合物的粗产物：在二氯甲烷/THF中研磨(ausrühren)粗产物，通过过滤进行二氯甲烷/THF研磨的产物的中间 分离，用甲醇煮沸分离的固体，通过过滤进行用甲醇煮沸的固体的中间分离，将该固体溶解在活性碳存在下的二噁烷、二氯甲烷和甲醇的混合物中，经由硅藻土或舍拉特(Celite)过滤除去活性碳，浓缩滤液至干，用甲醇研磨浓缩的固体至干，通过过滤分离用甲醇研磨的固体和(在WO03/0945451的实施例8中或ChemMedChem2009，4，853-865中没有描述，但客观需要)干燥。备选地，可以通过制备色谱(RP-HPLC)以较差产率纯化浓缩至干的式(I)的化合物的粗产物。