[发明专利]一类具有双重功能的齐墩果酸类衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于化学与医药技术领域，具体涉及一类具有双重功能的齐墩果酸类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

骨质疏松症(Osteoporosis)被称为无声无息的流行病，是以骨组织显微结构受损、骨矿成分和骨基质等比例的不断减少、骨质变薄、骨小梁数减少、骨脆性增加和骨折危险度升高的一种全身骨代谢障碍疾病。WHO统计表明，目前世界范围内骨质疏松症患者总数超过2亿人，主要为绝经和老年相关的原发性骨质疏松。每年的10月20日为国际骨质疏松日。骨质疏松症被公认为仅次于心血管疾病的第二大健康杀手，一旦患病需要长期治疗。

目前骨质疏松治疗药可以从抑制骨吸收和促进骨形成两个方面进行，但是目前主要是以抑制骨吸收为主。由于绝经等原因造成的雌激素急剧下降引起的女性骨质疏松占患者的大部分，雌激素是最合适的药物，但有严重的雌激素样副作用，这也是许多女性患者拒绝使用此类药物的原因；钙制剂对骨质疏松症引起的骨折没有疗效；双膦酸盐为目前临床一线用药，但长期应用会可过度抑制骨转换，影响骨强度；降钙素、氟化物、雷洛昔芬等，或价格昂贵、或远期疗效不确切，均不够理想。遗憾的是目前具有促进骨形成作用的临床药物只有一个甲状旁腺素(PTH1–34)，但必须皮下给药，而且仅能使用24个月，会引起骨肉瘤的增加，此外不能用于高钙血症、甲状腺功能亢进及Paget病患者。另外目前还没有兼具抑制骨吸收、促进骨形成双重作用的药物。虽有报道雷尼酸锶(骨吸收抑制剂)具有促进骨形成的报道，但是动物体内试验证实无该作用。由于一直认为原发性骨质疏松关联的骨量减少无法恢复，因此发现促进骨形成或具有双重作用的新型分子具有重大的意义。

发明内容

发明目的：针对上述现有技术中存在的问题，本发明的目的是提供一类具有双重功能的齐墩果酸类衍生物，使其具有抗炎，抗病毒、抗肿瘤，调节免疫功能，抑制血小板凝集等重要的生物医学活性。本发明的另一目的是提供一种制备上述齐墩果酸类衍生物的方法，通过在齐墩果酸A环引入如喹喔啉，吡唑，异噁唑，噻唑，吡喃环等不同的杂环体系和28位引入不同的取代基，提供一类具有抑制破骨细胞生成及骨吸收活性，促进骨形成活性的双重特性的新型抗骨质疏松齐墩果酸类衍生物。本发明还有一目的是提供一种上述齐墩果酸类衍生物在制备用于治疗骨质疏松药物中的应用。

技术方案：为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：

一类具有双重功能的齐墩果酸类衍生物，为如下结构通式中任意一个：

R¹选自下列基团：

HNCH₂COOCH₃等氨基酸，等；

Het选自下列基团：

其中，R²选自基团：-CH₃，R³、R⁴、R⁵和R⁶均选自基团：H，I，Br，OH，℃H₂CH₂CH₂OH，NO₂，NH₂等；R⁷和R⁸均选自和等；R⁹和R¹⁰均选自和等。

一种制备齐墩果酸类衍生物的方法，反应式如下：

首先以齐墩果酸(OA)为母体，利用钨酸钠双氧水体系氧化合成3-羰基齐墩果酸(A)，然后在甲醇钠作用下与甲酸乙酯反应合成关键中间体2-醛基-3-羰基齐墩果酸(B)；化合物(B)分别与羟胺和肼关环生成异噁唑齐墩果酸(1)与吡唑齐墩果酸(2)；化合物(1)先与二氯亚砜反应生成酰氯，后与一系列胺类化合物分别反应生成异噁唑类齐墩果酸衍生物(C)；吡唑齐墩果酸(2)与二氯亚砜反应生成酰氯，后与一系列胺类化合物分别反应生成得吡唑类齐墩果酸衍生物(D)；(D)与一系列磺酰氯或碘甲烷分别反应得到衍生物(E)；其中，所制备的齐墩果酸类衍生物为吡唑、异噁唑类齐墩果酸衍生物。

一种制备齐墩果酸类衍生物的方法，反应式如下：