[发明专利]邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的绿色制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法。

背景技术

丙氨酰谷氨酰胺又称为N-(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(式1)，分子式C₈H₁₅N₃O₄，分子量217.22。

丙氨酰谷氨酰胺是一种肠外营养药物的重要组成成分，可有效增强患者的细胞免疫功能，减少患者受感染的风险。因此，被广泛用于由于治疗肠道功能不全、严重感染、烧伤、免疫缺乏综合症等。丙氨酰谷氨酰胺可在人体内分解为谷氨酰胺和丙氨酸，因此peter教授提出一种双肽的概念，即通过丙氨酸和谷氨酰胺形成丙谷二肽，以制备成的制剂作为谷氨酰胺的供体，通过静脉注射的方式满足病人的需求。该双肽分解释放出的氨基酸作为营养物质各自储存在身体的相应部位并随机体的需要进行代谢。

目前，国内外已经公开了多种丙氨酰谷氨酰胺的制备方法。

中国专利CN1683391公开了一种丙氨酰谷氨酰胺制备方法，该方法利用N端保护的氨基酸和三苯基氧磷、三光气在有机溶剂中反应形成活泼酯；然后与谷氨酰胺在混合溶剂中脱保护得到产物。该方法用到三光气为剧毒物质，在工业化生产中对设备要求非常高，投入也很大，而且副产物多，收率低。

在中国专利CN1392156中，用N端保护的氨基酸与三苯基膦、六氯乙烷在有机溶剂中反应，再与谷氨酰胺对接，酸化得到产物。该方法中用到的三苯基膦和六氯乙烷为剧毒物质，容易产生污染，且合成过程操作复杂繁琐，不易实现工业化生产。

中国专利CN102040651A提出了一种在L-谷氨酰胺的甲苯和无机碱水混合溶液中同时滴加邻苯二甲酰-L-丙氨酰氯和氢氧化钾溶液，对接制得邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺；而后在水合肼中反应，酸化得到产物。该方法用到混合溶剂属于非均相反应，在一定程度上会阻碍反应原料之间相互碰撞，从而降低收率。另外甲苯属于有毒强致癌物质，对环境和人体均有较大毒害作用；同时反应过程中的双滴加也提高了设备投入。

中国专利CN1680428A也用到了甲苯和无机碱水混合溶液，其方法为α-卤代酰卤与L-谷氨酰胺反应制备N-(α-卤丙酰)-L-谷氨酰胺。但该方法操作繁杂、收率低，且其原料为光学卤代氨基酸试剂，价格昂贵，不易进行工业化扩大生产。

所以，依然需要一种投入少，操作简单，低碳环保，对环境友好的绿色制备方法。

发明内容

本发明目的在于提供一种绿色环保、收率高的邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺制备方法，采用该制备方法操作简单且成本低，易于工业化生产，合成的邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺杂质少，纯度高，能够很好地应用在医药领域，为制药提供高纯度原料。

本发明邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的具体制备方法包括如下步骤：

1.邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的绿色制备方法，其特征在于该制备方法包括如下步骤：

a.在水中加入无机碱和L-谷氨酰胺并降温至0℃以下，形成溶液；所述无机碱选自无机强碱、纯碱或两者的任意混合物；

b.在步骤a的溶液中快速滴加邻苯二甲酰-L-丙氨酰氯，滴加速度控制在2.5～3克/秒之间，并控制反应温度在8～12℃之间，使其进行如下反应：

c.待反应结束后，在步骤b的溶液中加入浓盐酸，调节pH至4～5之间，第一次析出白色晶体；

d.在步骤c的溶液中加入稀酸溶液，调节pH至1.5～2之间，进一步析出白色晶体；

e.将步骤c和d析出的白色晶体过滤，烘干，得成品。

作为本发明的进一步改进方案，所述无机碱为片碱和纯碱的混合物并且其用量按照质量比的比例为7～8:20，采用该比例的无机碱，其得到的邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的收率均在98％以上，而纯度不低于99％。

更进一步的，所述步骤a中的降温至0℃以下优选为降温至为-7～-8℃之间。

所述步骤b中的反应温度优选控制在9～10℃之间。

所述步骤d中的稀酸优选为0.2mol/L的稀盐酸或0.1mol/L的稀硫酸溶液。

本发明以邻苯二甲酰-L-丙氨酰氯为原料，在没有任何有机溶剂的水溶液中与L-谷氨酰胺反应制取邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，经酸化，过滤，烘干得到高纯度邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。其有益效果表现在：