[发明专利]利塞膦酸盐的口服剂型及其制药用途

说明书

本申请是国际申请号为PCT/US2005/042887，国际申请日为2005年11月23日，进入中国国家阶段的申请号为200580049483.3的发明专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及由安全有效量的药物组合物构成的利塞膦酸盐口服剂型，所述药物组合物包含双膦酸酯、用于使利塞膦酸盐能够与食物或饮料一起服用的螯合剂、用于实现利塞膦酸盐和螯合剂在小肠中延时释放的方法、和一种或多种药用赋形剂。本发明的口服剂型可向哺乳动物受试者小肠提供药物组合物的递送，并且可与食物一起服用或不一起服用以及与饮料一起服用或不一起服用的情况下提供利塞膦酸盐的药物有效吸收。本发明还涉及一种具有非正常钙和磷酸盐代谢特征的疾病的治疗或预防方法，包括让有此需要的人或其它哺乳动物服用本文所述的口服剂型。

发明背景

双膦酸酯被首先开发用于在硬水中络合钙以改善洗涤剂性能。以后，已发现双膦酸酯可用于治疗和预防具有非正常钙和磷酸盐代谢特征的疾病或病症。这些病症可以被分成两大类：

1.具有非正常钙和磷酸根迁移特征的病症，导致一般或特殊的骨质流失或体液中过高的钙和磷酸盐含量。上述病症本文有时称为病理性硬组织脱矿质。

2.引起或导致体内钙和磷酸盐非正常沉积的病症。这些病症本文有时称为病理性钙化。

第一类病症包括骨质疏松，这是一种骨硬组织的损失相对于新生硬组织的发展不成比例的症状。海绵骨的基本量流失，并且髓和骨的空间变得更大，导致海绵骨强度降低。骨密度也变得更低，骨也变脆。骨质疏松可被分为如老年的、药物诱导的(例如，肾上腺皮质激素诱导的，如甾体化合物治疗时可能发生的)、疾病诱导的(例如，关节炎和肿瘤)等几个亚类，然而其症状是类似的。第一类的另一种病症是帕哲病(畸形性骨炎)。在这种疾病中，发生正常的骨溶解，然后正常的骨偶然被柔软的、矿质化程度低的组织取代，使得骨在承重压力下发生变形，尤其是易发在胫骨和大腿骨中。第一类病症也包括甲状旁腺机能亢进、恶性肿瘤高血钙症和溶骨性骨转移。

第二类，涉及表现为钙和磷酸盐非正常沉积状况的病症，包括进行性骨化性肌炎、全身性钙质沉着、和诸如关节炎、神经炎、滑囊炎、肌腱炎以及其它炎症的病症，所述病症使所涉及的组织偏向于磷酸钙的沉积。

双膦酸酯趋于抑制骨组织的再吸收，这对患骨质流失过多的患者来说是有益的。然而，许多早期的双膦酸酯，例如乙烷-1,1-二膦酸(EHDP)、丙烷-3-氨基-1-羟基-1,1-二膦酸(APD)和二氯甲烷二膦酸(Cl₂MDP)，当高剂量水平服用时具有抑制骨矿质化的倾向。虽然存在生物效力更强的双膦酸酯，它们能以低剂量水平服用(例如1-羟基-2-(3-吡啶基)-亚乙基-1,1-双膦酸(利塞膦酸盐)、阿仑特罗、伊班膦酸和唑来膦酸)，但是口服双膦酸酯有时导致患者在服用后不久感觉身体不适。这种身体不适通常特征在于患者心痛、食道灼痛、吞咽疼痛和/或困难、和/或胸骨后和/或胸骨中间的疼痛。这被假定为这种刺激由双膦酸酯片剂粘附到上皮和粘膜组织上导致其局部刺激所引起。为了避免潜在的上胃肠道刺激，服用双膦酸酯的患者被指导服药时喝下一满杯水，并在口服一剂双膦酸酯后保持直立至少三十分钟。

已知口服剂量的双膦酸酯在肠胃(GI)道中吸收不佳(低于1％的口服剂量)。参见Ezra等人的“Adv.Drug Del.Rev.”42：175-95(2000)。已提出若干方法来提高口服双膦酸酯在胃肠道中的吸收。这些方法包括改变肠黏膜的渗透性(例如，通过使用吸收增强剂)，或者改变双膦酸酯化合物本身的物理或化学性质(例如，通过前药)。

虽然使用吸收增强剂(例如在高剂量时能增加肠渗透性的乙二胺四乙酸(EDTA))已经被建议作为一种增强口服双膦酸酯吸收的方法，但是根据乙二胺四乙酸在黏膜完整性方面的效果，它作为一种试剂在人类药物疗法中的适用性已被认为是“不可能的”。参见Ezra等人的“Adv.Drug Del.Rev.”42：185(2000)。其他人还得出结论：实现胃肠道吸收增加所需的乙二胺四乙酸量很高，这将其排除在用于口服双膦酸酯治疗的候选试剂之外。参见Janner等人的“Calcif.Tissue Int.”49：280-83(1991)。