[发明专利]一种吲哚骨架化合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种吲哚骨架化合物及其应用，属于医药技术领域。

背景技术

目前全球糖尿病患者已超过1.2亿人，我国患者人群居世界第二，1994年就已达2000万。据世界卫生组织预计，到2025年，全球成人糖尿病患者人数将增至3亿，而中国糖尿病患者人数将达到4000万，未来50年内糖尿病仍将是中国一个严重的公共卫生问题。

1998年Hoist等首次系统地描述了口服DPP-4抑制剂用于2型糖尿病的治疗策略，并在动物研究中证实抑制DPP-4可增加血循环中活性GLP-l的浓度，增强外源性注射给予的GLP-l的促胰岛素分泌作用。2002年Ahren等完成了DPP-4抑制剂用于2型糖尿病治疗的首个临床试验，93例轻度高血糖的2型糖尿病患者(HbA，7.4％)分别服用NVPDPP728(诺华公司)150mgbid、100mgtid或安慰剂治疗4周。治疗组与安慰剂组相比，FPG和PPG分别下降1.0mmol/L和1.2mmol/L，HbAlc降至6.9％。

西格列汀(Sitagliptin)、维格列汀(Vildagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)、阿格列汀(Alogliptin)以及利格列汀(Linagliptin)是目前研究最为深入并已批准上市的DPP-4抑制剂，用于2型糖尿病的治疗。其中，西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和维格列汀的结构式如下式所示。但是现有药物存在药物代谢快、老年患者容易出现低血糖及其它不良反应等缺点。

发明内容

本发明的目的是提供一种吲哚骨架化合物及其应用，本发明提供的吲哚骨架化合物以及它的药物组合物可潜在地用于治疗2型糖尿病。

本发明提供的吲哚骨架化合物的结构式如式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ所示化合物，

式Ⅰ、式Ⅱ和式Ⅲ中，R¹表示H、F取代或未取代的碳原子数为1-10的直链、支链或环状烷基、取代或未取代的碳原子数为6-18的碳芳香环或含有杂原子的芳香环，所述碳芳香环或含有杂原子的芳香环中的取代基为卤素原子、硝基、羟基、氨基和氰基中至少一种；

R²表示苯环上的单取代基或双取代基，具体为H、卤素原子、碳原子数为1-10的烷氧基、硝基、羟基、氨基和F取代或未取代的碳原子数为1-10的直链、支链或环状烷基中任一种；

R³表示苯环上的单取代基或双取代基，具体为H、卤素原子、碳原子数为1-10的烷氧基、硝基、羟基、氨基和F取代或未取代的碳原子数为1-10的直链、支链或环状烷基中任一种；

所述杂原子为N、O或S。

本发明还提供了式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ所示化合物的药学上可接受的盐，

所述盐可为盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐、富马酸盐和甲磺酸盐中的任一种；

本发明提供的式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ所示化合物中，R¹具体表示H、未取代的碳原子数为1-6的直链、支链或环状烷基、苯基、苄基或吡啶基；

所述未取代的碳原子数为1-6的直链、支链或环状烷基具体可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基或环己基；

R²具体表示F、Cl或甲氧基；

R³表示H。

式Ⅱ所示化合物具体为下述式1-式17所示化合物中任一种：

式1所示化合物的化学名称为(2-(2,4-二氯苯基)-1-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)甲胺；

式2所示化合物的化学名称为(2-(2,4-二氯苯基)-1-(乙基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)甲胺；

式3所示化合物的化学名称为(2-(2,4-二氯苯基)-1-(丙基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)甲胺；

式4所示化合物的化学名称为(2-(2,4-二氯苯基)-1-(异丙基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)甲胺；

式5所示化合物的化学名称为(1-(环丙基磺酰基)-2-(2,4-二氯苯基)-1H-吲哚-3-基)甲胺；

式6所示化合物的化学名称为(2-(2,4-二氯苯基)-1-(异丁基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)甲胺；

式7所示化合物的化学名称为(1-(环己基)-2-(2,4-二氯苯基)-1H-吲哚-3-基)甲胺；