[发明专利]一种萘酚喹盐类制备新工艺

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种萘酚喹盐类制备新工艺。

背景技术

疟疾一直是影响世界发展的令世界头痛的第一位的传染病，世界卫生组织（WHO）已经把遏制疟疾列为二十一世纪首要的医学问题，目前，世界上疟疾主要发病的地区在非洲、东南亚和加勒比海及南美洲，都是经济不发达和卫生条件差的国家和地区；其中非洲的发病率最高，80%的国家和地区都是疟疾的高发地。据WHO报告，全球有25亿人生活在疟疾流行区，每年3-5亿人发病，约300万人死亡，并其具有流行地域广、高发病率、高死亡率，对人类的健康影响极大，直接威助人类生命的特点。

4-（7-氯-4-喹啉氨基）-2-特丁氨甲基-5，6，7，8-四氢-1-萘酚二磷酸盐，即磷酸萘酚喹是军事医学科学院研制的I类抗疟新药,与氯喹同属4-氨基喹啉类抗疟药。动物实验显示,磷酸萘酚喹具有很高的抗疟活性。临床实验显示磷酸萘酚喹消除半衰期长达255h以上。具有临床用药疗程短、依从性好的优点。

目前制备合成磷酸萘酚喹的工艺均存在反应周期长，对设备污染及腐蚀大，收率较低导致生产成本过高的缺点。因此，开发一种能解决上述技术问题的磷酸萘酚喹的生产工艺是非常必要的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种萘酚喹盐类制备新工艺。

本发明的目的是这样实现的，包括以下步骤：

A、5,6,7,8-四氢-1-萘酚的制备：

将原料1-萘酚溶于固液体积比1:1~ 1:5稀碱溶液中，在90~95℃下加入铝镍合金，反应7~12h ，HPLC检测按面积归一化法计1-萘酚残留小于0.5%时反应完全后加盐酸酸化滤集固体，水洗至中性后得到5,6,7,8-四氢-1-萘酚固体湿料；

B、4-（7-氯-4-喹啉氨基）-5，6，7，8-四氢-1-萘酚的制备：

1）将对氨基苯磺酸钠在搅拌条件下加入固液体积比1:2~ 1:10的水中，溶解后加入体积比1:1~ 1:5的36~38%盐酸，控制温度在－5~5℃搅拌10~ 30min得到溶液a，取亚硝酸钠溶于固液体积比 :1~ 1:5冰水混合物中得到溶液b，将溶液b加入到溶液a中得到对氨基苯磺酸重氮盐溶液；

2）将A步骤得到的固体湿料溶于稀碱溶液中，在－5~5℃下加入体积比1:2~ 1:10的步骤1）制备得到的对氨基苯磺酸重氮盐溶液，降温至－5~0℃继续搅拌0.5~1.5h，然后加热至44~46℃，搅拌下加入固体湿料重量比1:0.1~ 1:0.5的连二硫酸钠，继续加热至50~60℃，并控制温度在50~60℃下搅拌加入固体湿料重量比 1:1~ 1:2的连二硫酸钠，溶液颜色变浅，析出灰白色固体，继续加热至70℃后停止加热，降温至28~32℃出料，滤集固体，用1%连二亚硫酸钠水溶液洗涤固体1~3次，将固体放入盐酸溶液中，搅拌溶解得到4-氨基-5，6，7，8-四氢-1-萘酚盐酸盐溶液；

3）向上述得到的4-氨基-5，6，7，8-四氢-1-萘酚盐酸盐溶液中加入体积重量比1:0.01~ 1:0.15的4,7-二氯喹啉，加热搅拌回流反应，滤集析出固体，用20~50%乙醇洗涤，洗涤后的固体悬浮于8~12%的氨水中进行回流碱化25~35min，凝集固体，用水洗至中性，干燥得到4-（7-氯-4-喹啉氨基）-5，6，7，8-四氢-1-萘酚；

C、3-特丁基-3，4-二氢-2-H-6-（7-氯-4-喹啉氨基）-7，8，9，10-四氢萘并-（2，1-e）（1，3）-恶嗪的制备：

在反应瓶中加入80%~ 100%乙醇200~300ml、甲醛20~30ml、特丁胺15~25ml、4-（7-氯-4-喹啉氨基）-5，6，7，8-四氢-1-萘酚15~25g，加热搅拌回流反应，降温至－5~5℃进行析晶，过滤，用2~8℃的30%~ 100%乙醇洗涤1~3次，干燥得到3-特丁基-3，4-二氢-2-H-6-（7-氯-4-喹啉氨基）-7，8，9，10-四氢萘并-（2，1-e）（1，3）-恶嗪；

D、磷酸萘酚喹的制备：

在反应瓶中加入30%~ 80%乙醇700~900ml、磷酸8~12ml、3-特丁基-3，4-二氢-2-H-6-（7-氯-4-喹啉氨基）-7，8，9，10-四氢萘并-（2，1-e）（1，3）-恶嗪15~25g，加热搅拌回流反应，降温至－5~5℃进行析晶，过滤，用30%~ 100%乙醇洗涤1~3次，干燥得到目标物磷酸萘酚喹。