[发明专利]一种艾塞那肽缓释微球组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及艾塞那肽缓释微球组合物，可在制备降糖药或控制体重的减肥药中应用。 

背景技术

据国际糖尿病联盟统计，2013年，全球糖尿病在20-79岁成人患病率为8.3%，患者人数已达3.82亿，中国糖尿病的患者人数为9840万，居全球首位，其中90%以上为II型糖尿病患者。 2013年，全球糖尿病医疗花费高达5480亿美元，占全球医疗支出的11%。开发疗效显著，顺应性高的治疗糖尿病药物具有极大的社会效益和经济价值。

胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是肠促胰岛素(incretin)的一族，由肠道L细胞分泌，是一种在餐后分泌的激素、有助于控制血糖，主要代谢反应是，随餐后血糖水平升高而释放并刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放和减缓营养物被吸收进入血液的速率。GLP-1具有一系列优势，如：刺激胰岛素分泌、抑制高血糖素分泌，防止低血糖； 刺激胰岛β细胞增生、阻止胰岛β细胞凋亡； 延迟胃排空、产生饱胀感，因此可以减轻体重；保护中枢神经，增强学习和记忆功能；调脂、降压、改善内皮细胞功能作用，多重保护心血管系统等（Nature Reviews Endocrinology, 2012, 8:728-42）。

天然的GLP-1在体内迅速被二肽基肽酶（Dipeptidyl peptidase ，DPP IV）降解而失活，半衰期仅数分钟，因而无法应用。

艾塞那肽（Exenatide）是一种GLP-1的类似物，是由39个氨基酸组成的人工合成多肽。其氨基酸序列为：

H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-

1              5                10                 15

Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-

16            20                25                 30

Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂

31            35           39

与GLP-1相比，艾塞那肽有近50%氨基酸序列发生改变，使得其可避免DPP IV酶的降解，体内半衰期达到约2.4h。目前已上市艾塞那肽注射液，商品名为Byetta，每天早晚餐前各注射一次。经艾塞那肽治疗，除血糖可得到有效控制外，患者体重平均可降低2~3kg。

艾塞那肽注射液每日需注射两次，长期的、每日两次地给药，患者使用并不方便。因此，一周给药一次的长效艾塞那肽制剂（艾塞那肽LAR）具有更大的优势。

艾塞那肽-LAR是一种包含可生物降解高分子材料乙交酯丙交酯共聚物的微球制剂，每周仅需给药一次。专利CN101065116公开了艾塞那肽一周给药一次微球的处方组成和制备工艺。经皮下注射一次后，微球中药物释放分三个阶段：首先是微球表面结合的艾塞那肽首先释放，形成一个突释期；随后微球经历一个3~4周的药物不释放的时滞期，在此期间，微球中乙交酯丙交酯共聚物逐渐降解，微球溶胀和溶蚀；最后在2~3周内微球中艾塞那肽迅速释放，达到稳态血药浓度。本制剂的主要缺点是给药后有一个较长的时滞期，在此期间，患者得不到起效剂量的药物治疗；本制剂的另一个缺点是每周给药一次，患者使用仍有不便。

专利CN103338752公开一种通过两种乙交酯丙交酯共聚物(Poly(lactide-co- glycolide), PLG)制备利培酮微球的工艺。但众所周知，在微球制剂中，疏水性小分子与本发明中亲水性多肽药物显著不同。专利CN103251929公开了一种通过包含奥曲肽和两种或更多种乙交酯丙交酯共聚物的缓释制剂，所述奥曲肽缓释制剂可释放长达3个月以上，通过使用两种或更多种不同PLG的适宜组合可以显著减少血浆水平的波动。通过两种或更多种不同PLG组合，制备艾塞那肽微球的方式未见报道。

发明内容