[发明专利]一种5-氟胞嘧啶盐、其制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明特别涉及一种5-氟胞嘧啶盐及其制备方法，属于化学制药领域。

背景技术

晶体工程是在分子堆积的基础上了解分子之间的相互作用，并在此基础上设计新的固态形式来改善原料的物理化学性质。近年来晶体工程广泛用于制药工业，晶体工程通过利用超分子合成子为制备各种不同原料药物的固态形式提供可能。药物固态形式的研究对制药工业具有极大的意义。同种原料药物能够制备出不同的固态形式（多晶型、水合物、溶剂化合物、盐以及共晶），不同的固态形式具有不同的物理化学性质，如：溶解度、稳定性、溶出度、机械性能、生物利用度等。选择合适的固态形式进行开发和生产对制药工业而言尤为重要。药物成盐是改善弱酸/弱碱药物的物理化学性质好途径。

5-氟胞嘧啶，分子式为C₄H₄FN₃O，是一种广泛使用的抗菌药物，主要用于治疗感染性心内膜炎，尿路感染和肺部感染等。然而5-氟胞嘧啶存在高湿度下形成水合物的问题，给药物的保存带来严重问题。据相关文献报道目前已经有一些5-氟胞嘧啶的盐制备出来，包括糖精、水杨酸、马来酸、富马酸、草酸以及多种无机酸(HBr、HI、HNO₃)盐。其中糖精盐和草酸盐被报道可改善水合问题，但是，过量草酸摄入具有引发结石的风险，而过量糖精摄入会影响肠胃消化酶的正常分泌，降低小肠的吸收能力，使食欲减退，并有导致试验动物癌症的记录。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种新型5-氟胞嘧啶盐，该盐可有效改善5-氟胞嘧啶高湿度条件下引湿发生水合转化的问题。

本发明的另一个目的在于提供上述盐的制备方法。

为实现前述发明目的，本发明采用的技术方案包括：

一种5-氟胞嘧啶盐，其主要由摩尔比1:1:0.5的5-氟胞嘧啶阳离子、安赛蜜阴离子和水分子组成，并且所述盐的晶胞属于单斜晶系，晶胞轴长a=26.3596(11)?，b=5.8523(3)?，c=32.3137(11)?，轴角α=90.00°，β=105.987(4)o，γ=90.00o。

一种制备所述5-氟胞嘧啶盐的方法，包括：取5-氟胞嘧啶和安赛蜜溶于溶剂中形成溶液，而后过滤，并至少选用将溶液静置、将溶液中的溶剂除去之中的任一种方式处理所述溶液，所获无色透明晶体或白色粉末即为最终产物。

其中，所述溶剂优选为水。

本发明的还提供了前述任一种5-氟胞嘧啶盐在制备抗菌药物中的应用。

与现有技术相比，本发明的优点包括：

（1）经粉末XRD和DSC测试表明，所获5-氟胞嘧啶盐晶型纯度高，无明显原料杂质和残留溶剂。

（2）制备方法简单，条件温和，结晶参数边界条件宽，重复性高，可便捷稳定的获取产物；

（3）优选使用水为溶剂，避免有机溶剂的使用，减少环境污染；

（4）所获5-氟胞嘧啶盐具有优异的耐湿性，在95%相对湿度下，引湿增重低于4wt%。

附图说明

图1是本发明5-氟胞嘧啶盐和5-氟胞嘧啶的动态潮气吸附解吸附(DVS)曲线；

图2是本发明实施例1所获5-氟胞嘧啶盐的粉末XRD图谱；

图3是本发明实施例2所获5-氟胞嘧啶盐的¹³C固体核磁共振图谱；

图4是本发明实施例2所获5-氟胞嘧啶盐的¹⁵N固体核磁共振图谱；

图5是本发明实施例3所获5-氟胞嘧啶盐的单晶结构图；

图6是本发明5-氟胞嘧啶盐与其制备原料的差示扫描量热(DSC)曲线图。

具体实施方式

鉴于5-氟胞嘧啶及其现有盐不利于保存的缺陷，本案发明人经长期研究和大量实践，提出了本发明的技术方案，其主要以5-氟胞嘧啶为活性药物，以安赛蜜为质子给体，并与特定数量的水分子结合，形成了一种新型的5-氟胞嘧啶盐，其在耐湿性等方面有优异表现，适于在制备广普抗菌药物中应用。

具体而言，本发明的5-氟胞嘧啶盐具有下式1所示的化学结构，其主要由5-氟胞嘧啶阳离子(FCH⁺)、安赛蜜阴离子(AH^-)和水分子按摩尔比1:1:0.5组成。

式 1