[发明专利]一种苄基取代的1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其制备方法和应用

说明书

【技术领域】

本发明涉及一种药物化合物，具体地说，是关于一种苄基取代的1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其制备方法和应用。

【背景技术】

近几十年来，随着植入性治疗方法、广谱抗生素以及免疫抑制剂的广泛应用，伴随恶性肿瘤放疗、AIDs及器官移植人群的增长，导致全球范围内的真菌感染发病率呈逐年上升的趋势，深部真菌感染现已成为肿瘤和艾滋病等重大疾病死亡的主要原因。虽然研发抗真菌药物具有很长的历史并取得了很大的成就，但是目前来说临床应用的抗真菌药物种类依然较少，其缺陷是不良反应大，而且多数仅具抑菌作用，临床治疗的需要得不到满足。因此，我们迫切的任务是开发新一代高效、低毒、广谱的抗真菌药物。现有抗真菌药物主要为作用于羊毛甾14a-去甲基化酶的氮唑类、作用于角鲨烯环氧化酶的烯丙胺类和作用于细胞壁和-1,3-β葡聚糖合成酶的脂肽类等，其中氮唑类抗真菌药物是目前临床应用最广泛、研究最热门的一类药物。但至今还未见关于1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{N-苄基-N-[1H-1,2,3-三唑-4-基-1-(2-氟苄基)甲基氨基]}-2-醇类化合物抗真菌活性的报道。

【发明内容】

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种苄基取代的1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐。

本发明的第二个目的是，提供一种药物组合物。

本发明的第三个目的是，提供苄基取代的1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐的制备方法。

本发明的第四个目的是，提供苄基取代的1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐的用途。

本发明的第五个目的是，提供药物组合物的用途

为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：

一种1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，所述的1,2,3-三唑类抗真菌化合物结构通式为：

其中R选自烷基、氢、硝基、卤素或氰基，可以位于芳环的邻、间、对位，可以是单取代或二取代；

所述的烷基是甲基，其中的取代基可位于芳环的邻、间、对位，是单取代；

所述的卤素选自CI、F、Br

所述的氰基是-CN；

所述的硝基是-NO2。

优选的，所述的R选自F、CI、Br或甲基。

所述的化合物可以是消旋体、S型异构体或R型异构体。

所述的药学上可接受的盐类可以是盐酸盐、硫酸盐、、氢溴酸盐、甲磺酸盐醋酸盐、草酸盐盐酸盐、柠檬酸盐或硫酸氢盐等。

为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：

一种药物组合物，它含有如上任一所述的1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐，并含有常规药用载体。

为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：

如上所述的1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：

a) 1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲烷磺酸盐、苄胺与三乙胺在乙醇溶液中回流，生成第一中间体；

b) 步骤a)制备的第一中间体用乙腈溶解，加入碳酸钾，碘化钾催化，与3-溴丙炔常温下反应，生成第二中间体；

c) 取代溴苄与叠氮化钠在二甲基亚砜中生成第三中间体；

d) 步骤b)制备的第二中间体与步骤c)制备的第三中间体、五水合硫酸铜、抗坏血酸钠在二甲基亚砜中室温反应，生成目标化合物。为   实现上述第四个目的，本发明采取的技术方案是：

1,2,3-三唑类抗真菌化合物及其药学上可接受的盐在制备抗真菌感染性疾病药物中的应用。

所述的真菌为白假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、光滑假丝酵母菌、新生隐球菌、犬小孢子菌、红色毛癣菌或烟曲霉菌。

为实现上述第五个目的，本发明采取的技术方案是：

药物组合物在制备抗真菌感染性疾病药物中的应用。

所述的真菌为白假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌、光滑假丝酵母菌、新生隐球菌、犬小孢子菌、红色毛癣菌或烟曲霉菌。

本发明优点在于：

1、本发明化合物与目前临床应用的抗真菌药物相比，具有高效、低毒等优点，对深部真菌抑制活性强。因此，可用于制备高效的抗真菌药物；