[发明专利]无碱制备用于生产奈必洛尔的酮中间体的最有效方法

说明书

本发明涉及一种无碱制备用于生产奈必洛尔的酮中间体的最有效方法。本发明涉及制备式1的酮的方法，其中X为Cl或Br，尤其是X为Cl，其中Y为F、Cl、Br、I或H，尤其是Y为F，所述方法包括以下步骤：通过使用肽偶联剂来活化羧酸，使活化的羧酸与丙二酸衍生物偶联以提供β‑酮酯前体，并将所述β‑酮酯前体转化为式1的酮。

技术领域

本发明涉及制备用于合成奈必洛尔(Nebivolol)及其盐酸盐所需的例如作为中间体的酮的改进方法。本发明还涉及所述酮，所述酮的用途以及应用所述酮的方法。

背景技术

如US4654362A及其对应的EP0145067A2中所公开的，奈必洛尔((±)-[(S,R,R,R)+(R,S,S,S)-]-a,a’-[亚氨基双(亚甲基)]双[6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并-吡喃-2-甲醇])及其药用活性HCl盐，是用于治疗高血压的有效的和选择性的β1肾上腺素能神经阻断药(adrenergic blocker)。奈必洛尔*HCl(奈必洛尔盐酸盐)用作外消旋酸盐且其由两种对映异构体构成：d-奈必洛尔*HCl和l-奈必洛尔*HCl。

已经公开了数种用于制备奈必洛尔盐酸盐的合成方法，例如US4654362A(JANSSEN)、EP0334429A1(JANSSEN)、WO2004/041805A1(EGIS)、WO2006/016376A1和WO2007/083318A1(HETERO DRUGS)、WO2006/025070A2(TORRENT)、WO2008/010022A2(CIMEX)、WO2008/064826A2和WO2008/064827A2(ZACH)、WO2009/082913A1、CN101463024A、WO2010/049455(ZACH)和WO2010/089764A1(ZACH)。

每种用于制备奈必洛尔或其药用活性HCl盐的方法的挑战在于其独特的结构，奈必洛尔含有四个手性中心，理论上可以产生16种同分异构体。实际上，由于对称平面穿过分子的N原子，使得非对映体的总数减为10个。因此，在已公开的大部分合成方法中，该对称平面引起类似的逆合成切割(retrosynthetic cut)。这并不奇怪,大部分已报道的方法采用了合适的立体化学的式A(方案1)的6-氟-3,4-二氢-2-环氧乙烷基-2H-1-苯并吡喃基础材料(building block)与甲缩醛氨(formally ammonia)、被适当保护的伯胺或叠氮化离子的反应。

方案1:用于制备奈必洛尔的基础材料A

除了其他方法，EP1803715A1中首次报道了式A的环氧化物的合适的前体是氯化醇B，

通常，可以由式C的氯化酮合成氯化醇，

按照已知的方法(参见，例如EP1803715A1和US7650575B2)，式C的氯化酮可以由色原烷羧酸如6-氟-苯并二氢吡喃-2-基-羧酸来制备。

WO2011/091968A1公开了基于对映体纯氯化酮和氯化醇的用于合成外消旋奈必洛尔(d-奈必洛尔和l-奈必洛尔的外消旋混合物)以及用于制备单独的对映体d-奈必洛尔和l-奈必洛尔的高度立体选择性的方法。

按照基本方案2进行所述合成，

方案2：d-奈必洛尔和l-奈必洛尔的合成；PG是氨保护基