[发明专利]无碱制备用于生产奈必洛尔的酮中间体的最有效方法

权利要求书

1.制备式1的酮的方法，

其中X为Cl或Br，Y为F、Cl、Br、I或H，

所述方法包括以下步骤：

a.使式2的羧酸与肽偶联剂反应，得到活化的羧酸，

b.使所述活化的羧酸与丙二酸衍生物反应，得到式6a或6b的β-酮酯前体，

c.将所述β-酮酯前体转化为式1的酮，

其中R⁴和R⁶各自独立地为H或C₁-C₆烷基，R⁵为C₁-C₆烷基，R⁷为C₁-C₆烷基或取代或未取代的苯基，

其中所述肽偶联剂选自羰基咪唑类，其中使所述活化的羧酸反应的步骤b中不存在碱添加剂。

2.根据权利要求1的方法，其中所述丙二酸衍生物是：

式R^4a-O-C(＝O)-CH₂-C(＝O)-O-R⁵的丙二酸二酯，或

式8的丙二酸衍生物

或

式R^4b-O-C(＝O)-CH₂-C(＝O)-O-H的丙二酸半酯或其Na-和Mg盐，

其中R^4a为C₁-C₆烷基，R^4b为C₁-C₆烷基，R⁵为C₁-C₆烷基，R⁶为C₁-C₆烷基，R⁷为C₁-C₆烷基或取代或未取代的苯基。

3.根据权利要求1所述的方法，其中使步骤a的所述活化的羧酸与2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4,6-二酮(梅尔德伦酸)偶联，以提供作为β-酮酯前体的式3的梅尔德伦，

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述肽偶联剂选自1,1'-羰基二咪唑(CDI)或1,1'-羰基双(3-甲基咪唑三磺酸盐)(CBMIT)。

5.根据权利要求1所述的方法，其中在反应混合物中进行步骤a，所述反应混合物的pH为8或更小。

6.根据权利要求1所述的方法，其中式4的β-酮酯是中间体，其中R³为C₁-C₆烷基，

7.根据权利要求6所述的方法，其中式4的化合物被卤化，任选地水解，并去羧基化，以得到式1的酮。

8.根据权利要求1所述的方法，其中当β-酮酯前体衍生自式R⁴-O-C(＝O)-CH₂-C(＝O)-O-H的丙二酸半酯或其Na-和Mg盐的反应时，将式6a的β-酮酯前体去羧基化为式4的β-酮酯，之后卤化并去羧基化，以得到式1的酮，

其中R⁴如上所定义，

其中R³为C₁-C₆烷基。

9.根据权利要求1所述的方法，其中通过使用式2a或2b的对应的羧酸来提供式1a或1b的手性酮，

其中X和Y如前述所定义。

10.权利要求1所述的方法在生产式5a-5d的手性醇中的用途，

其中X和Y如上述所定义。

11.权利要求1所述的方法在生产d-奈必洛尔、l-奈必洛尔或d-奈必洛尔和l-奈必洛尔的混合物、d-奈必洛尔和l-奈必洛尔的外消旋混合物或它们的盐酸盐中的用途。