[发明专利]一种头孢唑林钠化合物及其无菌粉针

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种头孢唑林钠化合物及其无菌粉针。

背景技术

五水头孢唑啉钠，化学名称为：(6R,7R)-3-[[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-7-[(1H-四唑-1-基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐五水合物；分子式：C₁₄H₁₃N₈NaO₄S₃·5H₂O；分子量：566.57。

头孢唑林钠为第一代广谱头孢抗菌素，除肠球菌属、耐甲氧西林葡萄球菌属外，本品对其它革兰阳性球菌均有良好的抗菌活性，肺炎链球菌和溶血性链球菌对本品高度敏感。白喉杆菌、炭疽杆菌、李斯特菌和梭状芽孢杆菌对本品也甚敏感。本品对部分大肠埃希菌、奇异变形杆菌和肺炎克雷伯菌具有良好抗菌活性，但对金葡菌的抗菌作用较差。伤寒杆菌、志贺菌属和奈瑟菌对本品敏感，其它肠杆菌科细菌、不动杆菌和铜绿假单胞菌耐药。产酶淋球菌对本品耐药，流感嗜血杆菌仅中度敏感。随着人们群众生活水平和国产化生产水平的提高，近年来头孢唑林钠的需求量不断增加。

目前已知头孢唑林钠存在4种晶型，分别称之为α晶型、β晶型、γ晶型和无定形，其中α晶型头孢唑林钠以针状结晶存在，比旋度为-20℃～-25℃，吸收系数为272～292。USP4,104，470描述了一水合头孢唑林钠的制备方法，USP4，146，971描述了易溶头孢唑林钠晶体的制备方法。USP4,898,937描述了将头孢唑林钠放置于潮湿的环境中，以得到α晶型的头孢唑林钠。上述方法不适合用于大生产，且得到的产品易脱水转为其它晶型。

CN1513854A描述了螯合头孢唑林钠的制备方法。该发明的实施例1-5、6-8分别描述了从头孢唑林酸经过成盐反应后，调节pH值，以异丙醇溶剂或混合溶剂制备螯合头孢唑林钠的方法。上述溶剂指的是异丙醇或异丙醇+丙酮、异丙醇+二氯甲烷、异丙醇+乙酸乙酯等。在该发明上述实施例中，螯合头孢唑林钠的制备均包括以下步骤：1)头孢唑林酸成盐反应；2)pH值调节；3)溶媒的加入。该发明存在以下问题：1)反应时间长；2)得到产品粒度小，实践证明该方法中上述实施例中得到的产品平均粒度为15微米左右；3)该方法中上述实施例中得到的螯合头孢唑林钠晶体为单斜晶体，空间群为P21。

CN101696215A提供了一种五水头孢唑啉钠化合物的合成方法，包括以四氮唑乙酸和2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑为原料合成四氮唑乙酸2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑酯,以及四氮唑乙酸2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑酯和7-氨基头孢烷酸反应生成头孢唑啉钠的步骤。与现有技术中合成四氮唑乙酸2-巯基-1,3,4-噻二唑酯的方法中使用三氟乙酸酐、三甲基铝或DCC等昂贵的试剂作为缩合剂相比较，本发明对该合成方法进行了改进，不仅简化了操作步骤，而且，令人意外地是，在产品收率和纯度上都有很大提高，降低了成本，给工业化奠定了基础。

CN103288854A公开了一种五水头孢唑啉钠化合物、其制备方法及其药物组合物，该化合物与现有技术相比，具有更好的存储稳定性，极大地提高了患者的用药安全性。

然而，采用现有技术的方法制得的五水头孢唑林钠易引湿，使得存储存在一定的问题。然而现有技术也未提出相应的解决方案。

为此，本发明人从头孢唑林钠原料药入手，进行了大量的试验，惊喜地得到一种不同于现有技术的头孢唑林钠的晶型的新晶型化合物，该新晶型化合物具有较低的引湿性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种头孢唑林钠化合物，该化合物具有较低的引湿性。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种头孢唑林钠化合物，其中，所述的头孢唑林钠化合物的结构式如式(I)所示，该化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示，

现有技术中，头孢唑林钠具有引湿性，即在一定温度及湿度条件下该物质能够吸收一定的水分。而物质吸收水分后会引起结块、流动性下降、潮解等理化性质的变化，从而影响产品的稳定性、有效性、安全性、药效等内在品质。