[发明专利]一种坎地沙坦C8的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及具有显著疗效作用的降压药坎地沙坦酯的一个重要中间体的制备方法，更具体的涉及坎地沙坦C8(2-乙氧基-3-[[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸)的一种制备方法。坎地沙坦C8结构如下：

背景技术

坎地沙坦酯是一种非肽类血管紧张素II(Ang II)受体拮抗剂药物，在已上市的这类药物中，疗效最好、最安全。

目前关于坎地沙坦酯的合成，公开报道的文献有：[P].US.51964441993-05-23.(CA1993.116：128924)，具体过程如下：

1.以3-硝基邻苯二甲酸为起始原料，经过单酯化、酰氯化、叠氮化、重排酯化、烃化、水解，得到2-[[(2-氰基联苯-4-基)甲基]氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯，俗称坎地沙坦C4。

2.坎地沙坦C4经过还原、环合，制得2-乙氧基-1-[[(2′-氰基联苯-4-取代、)甲基]苯并咪唑]-7-羧酸乙酯，俗称坎地沙坦C6。

3.坎地沙坦C6经过四氮唑化、水解、中和，得到2-乙氧基-3-[[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸，俗称坎地沙坦C8。

4.坎地沙坦C8经过缩合氮保护，酯化，酸解脱保护，得到目标产物坎地沙坦酯。

本合成路线中，最为关键的技术环节是坎地沙坦C6的四氮唑化反应，它直接左右着坎地沙坦C8甚至坎地沙坦酯的成本。在坎地沙坦C6四氮唑化反应环节，目前成功使用的是采用烷基氯化锡(三甲基氯化锡或三丁基氯化锡)参与的四氮唑化反应，但由于烷基氯化锡均为高毒化学品，反应之后形成的有机锡废水很难有效的处理。其次是烷基氯化锡催化下的四氮唑化反应体系，反应温度较高，随着反应的深入，相关副反应也随之发生，当反应体系坎地沙坦C6残留0.5％以下时，产物四氮唑(坎地沙坦C7)也只有85～90％，其他有10～15％的相关杂质产物。由于副产物的产生，产物坎地沙坦C7的收率只有72％。同时由于烷基氯化锡原料成本偏高，导致坎地沙坦C8的最终成本居高不下，如何提高四氮唑化反应的收率，避免使用高毒性的烷基氯化锡是降低坎地沙坦原料药成本的关键。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有合成工艺的上述缺点和不足，提供一种低生产成本、绿色环保的坎地沙坦C8的合成方法。

本发明为解决上述提出的问题所采用解决方案为：

以坎地沙坦C6为起始原料，经过无机胺盐催化下的四氮唑反应，得到坎地沙坦C7，同时回收未反应的坎地沙坦C6，循环套用；

坎地沙坦C7随后水解得到坎地沙坦C8。

本发明公开了一种坎地沙坦C8中间体的制备方法，其中，按如下步骤操作：

1)将主体原料坎地沙坦C6、叠氮化钠与溶剂相混，加入无机胺盐，保温进行四氮唑化反应，控制反应进行的进程不超过50％，冷却过滤，得白色固体坎地沙坦C7；

2)母液蒸除溶剂，加入低碳醇或低碳羧酸酯，冷却过滤，回收未反应的坎地沙坦C6套用；

3)将坎地沙坦C7在氢氧化钠水溶液中水解，再酸化，得白色固体坎地沙坦C8。

坎地沙坦C8制备的主体原料坎地沙坦C6为甲酯、乙酯或其它酯，所述甲酯、乙酯，二者结构如下：

坎地沙坦C6∶氯化铵∶叠氮化钠的质量比为1∶0.1～0.2∶0.15～0.3。

四氮唑化反应温度为90～130℃。

四氮唑化反应溶剂有甲苯、DMF、正丁醇中的任意一种。溶剂优选为甲苯。

四氮唑化反应催化剂无机胺盐为氯化铵、氯化锌、溴化胺，溴化锌中的任意一种。优选为氯化铵。

回收未反应的坎地沙坦C6所用低碳醇或低碳羧酸酯有甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯中的任意一种。

低碳醇或低碳羧酸酯优选为甲醇。

反应进行的程度控制在30～50％之间。

本发明的优点为：克服现有合成工艺的上述缺点和不足，是一种低生产成本、绿色环保的坎地沙坦C8的合成方法。本发明以坎地沙坦C6为起始原料，经过无机胺盐催化下的四氮唑反应，得到坎地沙坦C7，同时回收未反应的坎地沙坦C6，循环套用；坎地沙坦C7随后水解得到坎地沙坦C8。

具体实施方式

本发明公开了一种坎地沙坦C8中间体的制备方法，其中，按如下步骤操作：