[发明专利]一种混旋丹参素冰片酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种可用于治疗或防治心脑血管疾病的药物——丹参素冰片酯的合成方法。

背景技术

混旋丹参素冰片酯，化学名为(±)-3′,4′-二羟基苯基-2-羟基丙酸冰片酯，是根据药物药效团拼合原理及中药方剂理论中“君-使对药”的配伍原则，将“君药”丹参的有效成分丹参素和“使药”冰片以酯键的形式结合设计而成的。丹参素冰片酯具有抗动脉粥样硬化，抗心脑缺血，降低血压、改善心脏舒张功能等作用。

中国专利申请(公开号：CN1868998A)公开了一种由原儿茶醛与乙酰甘氨酸反应得到2-甲基-4-(3,4-二乙酰氧基苄叉基)噁唑酮，经开环得到(3,4-二乙酰氧基苄叉基)-N-乙酰基丙烯酸，再水解得到β-(3,4-二羟基苯基)丙酮酸，用锌汞齐还原得到混旋丹参素，再与冰片酯化得到丹参素冰片酯。共5步反应，总产率较低，约为12％，其中使用锌汞齐作为还原剂，环境污染大，不易工业化生产。

中国专利申请(公开号：CN103570546A)在中国专利申请(公开号：CN1868998A)的基础上，改良工艺过程，用β-(3,4-二羟基苯基)丙酮酸与冰片在固体超强酸(S₂O₈^2-/ZrO₂)、盐酸、锌汞齐的存在下，“一锅法”得到丹参素冰片酯。共3步反应，总收率在1.2-22.1％之间，收率较之前有所提高，但仍使用锌汞齐作为还原剂，环境污染大，不易工业化生产。其他合成方法，如张群正等(β-(3,4-二羟基苯基)-α-羟基丙酸异丙酯/冰片酯合成研究，有机化学，有机化学,2009,29(9),1466-1469.)以3,4-二羟基苯甲醛为原料，经苄基保护、Darzens环氧化、Lewis酸开环、NaBH₄还原、催化加氢脱保护得到丹参素冰片酯。合成路线较长，反应条件苛刻，产率较低，不适合工业化生产；郑晓晖课题组(Improved Process for Pilot-Scale Synthesis of Danshensu(±)-DSS)and Its Enantiomer Derivatives，Org.Process Res.Dev.，DOI:10.1021/op4002593)在中国专利申请(公开号：CN1583710A)的基础上，优化合成工艺，用雷尼镍还原β-(3,4-二羟基苯基)丙酮酸冰片酯得到丹参素冰片酯，共4步反应，总收率达到47.5％。工艺污染小，较为适合工业生产。该方法鉴于工业成本问题，产率仍有待提高。

发明内容

针对现有技术存在的缺陷或不足，本发明的目的在于提供一种原材料廉价易得，路线短，产率、纯度较高的混旋丹参素冰片酯的合成方法。

为此，本发明提供的混旋丹参素冰片酯的合成方法包括：

反应(1)：卤代苄与原儿茶醛反应制备3,4-二苄氧基苯甲醛，所述卤化苄为溴化苄或氯化苄；

反应(2)：3,4-二苄氧基苯甲醛与氯乙酸冰片酯经Darzens环氧化反应得到3-(3,4-二苄氧基苯基)环氧丙酸冰片酯；

反应(3)：在催化剂和氢气存在条件下，3-(3,4-二苄氧基苯基)环氧丙酸冰片酯开环同时脱苄基得丹参素冰片酯。

优选的，所述反应(1)在第一有机溶剂中和碱性条件下进行，且反应(1)在20-150℃条件下进行，所述第一有机溶剂为四氢呋喃、二甲基乙二醇、二乙基乙二醇、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜中的一种或两种以上的组合。

优选的，所述反应(1)中原儿茶醛与氯化苄的物质的量比为1：(2～5)。

优选的，所述反应(2)在第二有机溶剂中和碱性条件下进行，且所述反应(2)在0-50℃下进行；所述第二有机溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二甲基乙二醇、二乙基乙二醇、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜中一种或两种以上的组合。

优选的，将所述氯乙酸冰片酯和3,4-二苄氧基苯甲醛同时溶于第二有机溶剂中并滴加入反应体系中。

优选的，所述反应(2)中的碱为氢化锂、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、乙醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂和戊醇锂中的一种或两种以上的组合物。

优选的，所述反应(2)中的氯乙酸冰片酯与3,4-二苄氧基苯甲醛的物质的量之比为1:(1～3)。