[发明专利]4‑（4‑（（9H‑嘌呤‑6‑基）硫）苯基）噻唑基‑2‑胺衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于化学医药领域，特别涉及4-(4-((9H-嘌呤-6-基)硫)苯基)噻唑基-2-胺衍生物及其制备方法和用途。 

背景技术

伴随全球环境恶化，恶性肿瘤成为威胁人类健康的首要元凶，最新数据显示，当前中国肿瘤发病率与死亡率都呈加速状态发展，给社会和家庭带来巨大的压力。当前主要的治疗手段为手术治疗、放射治疗及化学治疗，其中，大量的临床实践与研究证实了化疗药物的重要地位，所以寻找新结构、新靶点的化疗药物称为当务之急。 

在抗肿瘤药物中，针对细胞周期相关蛋白的药物已展示了良好的临床疗效与市场前景如：紫杉醇、长春新碱等。但是此类化合物存在毒性大、选择性差、易发生耐药等问题。因此，应当对该类药物进行进一步研究，发现潜在的相关蛋白靶点，为肿瘤及耐药肿瘤的治疗提供思路。 

本发明通过借助计算机辅助药物手段，针对有丝分裂检验点相关蛋白，通过运用药效团技术，筛选相关已知化合物库，并结合计算机对筛选得到的化合物进行从头设计，发现新型化合物。通过设计合成该类化合物，经过体外肿瘤细胞增殖抑制实验筛选，发现其中一些化合物在多种细胞株上有一定抑制活性，并通过体内急性毒性实验对其毒性进行评价。 

发明内容

本发明所要解决的第一个技术问题是提供一类4-(4-((9H-嘌呤-6-基)硫)苯基)噻唑基-2-胺衍生物，结构如式Ⅰ所示： 

其中，R1～R4独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基或卤素； 

R₅为

X1～X5独立的为N或C； 

R6为H或C1～C4烷基； 

R7～R25独立的为-H、卤素、卤素取代的C1～C8烷基、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C3～C8环烷基、3～8元杂环烷基、C2～C8烯基、C2～C8炔基、-CN、-OH、C3～C8环烯基、3～8元杂环烯基、-NO₂或-OCF₃；所述的3～8元杂环烷基或3～8元杂环烯基中的杂原子为N、O或S，杂原子的个数为1～3个。 

优选的，R1～R4独立的为H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或卤素； 

R₅为

X1～X5独立的为N或C； 

R6为H或C1～C4烷基； 

R7～R25独立的为-H、卤素、卤素取代的C1～C4烷基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、 C3～C6环烷基、3～6元杂环烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基、-CN、-OH、C3～C8环烯基、3～6元杂环烯基、-NO₂或-OCF₃；所述的3～6元杂环烷基或3～6元杂环烯基中的杂原子为N、O或S，杂原子的个数为1～3个。 

进一步优选的， 

R1～R4独立的为H或C1～C4烷基； 

R₅为

X1～X5独立的为N或C； 

R6为H或C1～C4烷基； 

R7～R25独立的为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C3～C6环烷基、6元杂环烷基、-NO₂或-OCF₃；所述的6元杂环烷基中的杂原子为N、O或S，杂原子的个数为1～3个。 

最优选的， 

R1～R4独立的为H或甲基； 

R₅为

X1～X5独立的为N或C； 

R6为H； 

R7～R25独立的为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、环丙基、 -NO₂或-OCF₃；。 

作为本发明的优选方案，上述4-(4-((9H-嘌呤-6-基)硫)苯基)噻唑基-2-胺衍生物中，R5为结构如式Ⅱ所示： 

其中，R1～R4独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基或卤素； 

X1～X5独立的为N或C； 

R6为H或C1～C4烷基；