[发明专利]制备膦酯衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备膦酯衍生物的方法。

背景技术

Chimerix制药公司将式I西多福韦膦酸单酯衍生物作为代表性抗病毒化合物CMX001进行开发，该化合物对所有能侵犯人类的双链DNA(dsDNA)病毒有潜在抗病毒活性，国外研究表明CMX001可利用存在于肠道细胞和靶细胞的磷脂摄入通路以更有效的方式进入细胞，从而获得更高的口服生物利用度和细胞内浓度，表现出更强的抗病毒活性，并可大大减少西多福韦CDV在肾脏的蓄积，降低其肾毒性具有应用开发价值。

目前，CMX001已进入了DNA病毒(包括巨细胞病毒、腺病毒、单纯疱疹病毒、EBV、HPV、BKV、BKV、JCV痘苗病毒、天花或猴痘病毒)感染重症疾病和条件感染患者治疗及无症状腺病毒血症造血干细胞移植患者预防性治疗的II/III期临床试验，而且美国FDA已批准CMX001通过紧急研究新药机制作为特许药物用于严重双链DNA病毒感染患者的治疗[Drugs of the Future2008,33(8):655-661]。

式I西多福韦膦酸单酯衍生物

已知最早报道式I西多福韦膦酸单酯衍生物的合成方法为文献Kern,E.R.,Hartline,C.,Harden,E.,Keith,K.,Rodriquez,N.,Beadle,J.R.,Hostetler,K.Y.Enhanced inhibition of orthopoxvirus replication in vitro by alkoxyalkyl esters of cidofovir and cyclic cidofovir.Antimicrob Agents Chemother2002,46(4):991-5.

报道的合成路线方法如下：

该方法使用西多福韦1作为原料在酯化缩合剂DCC作用下脱去一分子水后得到环西多福韦CDMC盐2,该盐与得到的3－十六烷氧基溴丙烷进行亲核反应得到对应的环西多福韦的醚脂衍生物3，经NaOH水解得到最终产物西多福韦醚酯衍生物式I化合物。其次以西多福韦1为原料,与氯甲酸乙酯反应得到环西多福韦,高级烷氧基醇4，经偶氮二羧酸二异丙醇酯和三苯基磷活化后亲核进攻环西多福韦的磷原子得到环西多福韦的醚脂衍生物3,经NaOH水解得到最终产物式I化合物(Arimilli MN,Jones RJ,Prisbe EJ,et al.Nucleotide analogs[P].US5717095.)。

上述两种方法都是以西多福韦作为原料，在合成西多福韦膦酸单酯衍生物中首先合成西多福韦，路线长，产率低，成本高，合成环西多福韦的醚脂衍生物过程中不仅需要色谱柱进行层析纯化，还需要昂贵催化剂，特别是其中一条反应路线需要三苯基磷作为催化剂对环境造成污染，不适合产业化生产要求。

CN103209985A提供用于合成式I西多福韦膦酸单酯衍生物游离酸(式V化合物)的方法。合成西多福韦衍生物的较理想方法，这样的方法应避免或尽可能减少使用通过层析法进行纯化，适合产业化生产要求。该方法包括S-(-)-3-三苯甲氧基1，2-环氧丙烷B与胞嘧啶A在碳酸钾和无水DMF存在下加热反应生成(s)-「(2-羟基-3-二苯基甲氧基)丙基」胞嘧啶D，用二叔丁醇镁处理(S)-N¹-[(2-羟基-3-三苯基甲氧基)丙基〕胞嘧啶D与膦酸P-[[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]甲基]-，单「3-(十六烷氧基)丙基]酯钠盐E进行反应，生成膦酸[[(s)-2-(2-氨基-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)-2-(三苯基甲氧基)乙基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯F，然后与保护基脱除剂反应，提供膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1-(2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基)甲基]单「3-(十六烷氧基)丙基」酯式V化合物，为一种游离酸，合成路线如下：

虽然这样的方法避免或尽可能减少使用通过层析法进行纯化，适合产业化生产要求，但是该方法存在如下不足：

不足之一：S-(-)-3-三苯甲氧基1，2-环氧丙烷B与胞嘧啶A在碳酸钾和无水二甲基甲酰胺存在下加热反应除了生成(s)-「(2-羟基-3-二苯基甲氧基)丙基」胞嘧啶D外，由于胞嘧啶结构中有裸露芳香伯氨的存在，如该专利中提到的还存下列在双烷基化副反应,生成副产物G：

该副产物将影响下一步反应，给产品纯度带来影响外，影响产率；