[发明专利]一种恩替卡韦纳米复合制剂及其制备方法

说明书

技术领域

一种恩替卡韦纳米复合制剂及其制备方法，属于恩替卡韦药物制剂技术领域。

背景技术

恩替卡韦是2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮一水合物，是一种用于治疗乙肝感染的口服抗病毒药物，可选择性地抑制乙肝病毒，主要用于治疗成人伴有病毒复制活跃和血清转氨酶持续增高，或肝组织学为活动性病变的慢性乙性肝炎。恩替卡韦由百事美施贵宝公司于2005年在美国上市。

恩替卡韦化学结构式

     

分子式：C₁₂H₁₅N₅O₃·H₂O。

分子量：295.30。

首先，申请人在研究中发现解决口服恩替卡韦药物存在生物利用度不佳的问题。恩替卡韦被口服进入消化系统后容易被受人体内的消化液的破坏，使得恩替卡韦的血药浓度较低，无法获得较好的治疗效果。现有技术中虽然有涉及使用载体运载恩替卡韦至肠道吸收的设计，但现有技术中所选用的载体对恩替卡韦的包裹效果较差，致使恩替卡韦的利用率较低，且不良反应和胃肠道刺激性增加。

其次，现有技术中虽然存在采用载体运载恩替卡韦的设计，但现有技术中载体与恩替卡韦形成的复合颗粒的粒径较大，无法较好的被体细胞过膜吸收。申请人在研究中发现：现有恩替卡韦纳米复合微团大小不均、粒径分布较宽，而恩替卡韦纳米复合微团粒径分布较宽，易造成恩替卡韦物吸收速度不稳定，药效难以控制。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种恩替卡韦纳米复合制剂及其制备方法，该纳米复合制剂中的恩替卡韦纳米复合微团尺寸小、粒径分布较窄，具有较高的生物利用度，该纳米复合制剂的制备方法操作简便，生产效率高。

本发明的技术方案为：一种恩替卡韦纳米复合制剂，其特征在于，包括以下重量份的组分：恩替卡韦3~6份，磷脂3~11份，胆固醇1~3份，胆酸0.2~2份，胆汁盐0.2~2份，维生素E0.5~4份，海藻糖1~6份，其中胆酸和胆汁盐采用等重量份加入。

优选的，该恩替卡韦纳米复合制剂，其特征在于，包括以下重量份的组分：恩替卡韦3.8~4.3份，磷脂4~10份，胆固醇2~2.5份，胆酸0.5~0.6份，胆汁盐0.5~0.6份，维生素E1.8~2.2份，海藻糖1.8~2.2份，其中胆酸和胆汁盐采用等重量份加入。

所述的磷脂为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱或二油酰磷脂酰胆碱。

所述的胆酸为鹅去氧胆酸；所述的胆汁盐选为牛磺去氧胆酸钠、牛磺去氧胆酸钾、脱氧胆酸钠、脱氧胆酸钾中的一种或两种。

该恩替卡韦纳米复合制剂，其特征在于，还包括以下组分：粘合剂0.5~4份，崩解剂0.6~5份，润滑剂0.5~3份，填充剂0.5~6份。

所述的所述的粘合剂为淀粉、蔗糖、糊精、明胶、聚乙二醇、聚乙烯醇中的一种或两种。

所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠中的一种或两种。

所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、滑石粉、十二烷基硫酸钠中的一种或两种。

所述的填充剂为甲基纤维素、轻丙纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乳糖、二水硫酸钙、磷酸氢钙、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素中的一种或两种。

该恩替卡韦纳米复合制剂的制备方法，其特征在于，包括如下工艺步骤：

1）将磷脂、胆固醇、胆酸、胆汁盐和维生素E混合获得总混合物，按照混合物质量与乙醇溶液体积比为70~100g/L，将总混合物加入到乙醇溶液中，水浴超声使其溶解，形成有机溶液①；将有机溶液①使用CO₂超临界萃取设备溶解，形成有机溶液②；

2） 将恩替卡韦按照质量体积比2~10g/L加入到0.01mol/L、pH7.4~7.6的磷酸盐缓冲液中，水浴超声使其溶解，形恩替卡韦成溶液；

3）采用边搅拌边注入的方式，将有机溶液②注入到步骤2）获得的恩替卡韦溶液中，注入过程中保持恩替卡韦溶液温度60~70℃；搅拌使乙醇溶液挥发，制得初级纳米复合物混悬液；

4）将初级纳米复合物混悬液直接过高压均质机整粒，先在高压均质机压力500bar时通过1~2次，再在高压均质机压力1000bar时通过1~2次，获得次级纳米复合物混悬液；