[发明专利]一种奥氮平药物晶型F及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种新型的奥氮平晶型F及其制备方法。

背景技术

奥氮平(Olanzapine)化学名称：2-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪)-4H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂，分子式：C₁₇H₂₀N₄S，奥氮平适用于精神分裂症和其它有严重阳性症状或阴性症状的精神病的急性期和维持治疗；奥氮平亦可缓解精神分裂症及相关疾病常见的继发性情感症状。结构式如下：

目前，专利US5229382公开了奥氮平晶型Ⅰ是通过奥氮平与2-丁醇加热溶解后加入甲基叔丁基醚产生沉淀进行过滤干燥得到的；专利US5736541公开了奥氮平晶型Ⅱ是通过奥氮平悬浮在无水乙酸乙酯中加热冷却后得到的，同时晶型Ⅱ比晶型Ⅰ更加稳定；专利US6348458公开了奥氮平新的三种晶型，分别命名为Ⅲ,Ⅳ,Ⅴ，其中晶型Ⅲ是将奥氮平溶解在乙酸和水中，并加入活性炭和氨水搅拌后过滤干燥得到；晶型Ⅳ是将奥氮平溶解在乙酸和水中，并加入氨水搅拌后过滤干燥得到；晶型Ⅴ是将奥氮平溶解在乙酸和水中，并加入氢氧化钠溶液搅拌后过滤干燥得到；专利WO03091260公开了奥氮平新晶型Ⅵ是向奥氮平中加入正丁醇搅拌后过滤干燥得到；专利WO2006102176公开了奥氮平新晶型Ⅹ是将奥氮平溶解在甲基乙基酮和水中，搅拌后过滤干燥得到；专利US7745429公开了奥氮平新晶型A是通过奥氮平悬浮在二氯甲烷和乙腈中，加热搅拌后挥发结晶。专利WO0218390公开了奥氮平一水合物Ⅰ和二水合物Ⅰ，其中一水合物Ⅰ是向DMSO、N-甲基哌嗪、甲苯和水中加入奥氮平加热回流后过滤干燥得到，二水合物Ⅰ是通过改变一水合物Ⅰ中的各个物质的相对配比得到的；专利US6020487公开了奥氮平三种二水合物B、D、E，其中二水合物B是将奥氮平悬浮在水中搅拌半天左右得到的，二水合物D是将奥氮平悬浮在水中搅拌5天后得到的，二水合物E是向乙酸乙酯、甲苯和水中加入奥氮平加热搅拌后过滤干燥得到。

影响药物的晶型的因素有很多，比如通过改变溶剂种类、温度、光照等都有可能得到不同的晶型，因晶格结构的不同，同一药物不同晶型其物理性质会存在明显差异，因而对药物的安全性、有效性会产生影响。

药物的水合物是药物活性成分与水通过分子间作用力(如氢键)而形成的一种新晶型，它可以改善药物活性成分的理化性质和生物利用度，具有更加稳定的特点。

研究表明，在空气湿度相对较大或有较强光照的环境下，随着时间的延长，奥氮平药物的含量呈下降趋势。

药物的稳定性是至关重要的，尤其在市售有效期内保持较好的稳定性，减少药物由于降解而产生杂质(有关物质)，对保证药物疗效和安全性，防止药物不良反应的发生具有重要意义。为了提高奥氮平药物的稳定性，本发明提供一种奥氮平的新晶型，它具有很好的稳定性。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种新型结构的奥氮平晶型F。本发明制备的药物晶型在继承了原有的奥氮平药物对精神分裂症和其它有严重阳性症状或阴性症状的精神病的急性期治疗和维持治疗等特质外，在其溶解性、稳定性上有明显的改观。本发明的另一目的是提供一种上述奥氮平药物晶型F的制备方法。

本发明的一种奥氮平药物晶型F，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其粉末XRD图谱数据表征如下:

表1:奥氮平药物晶型F粉末XRD图谱数据

所述奥氮平药物晶型F为奥氮平药物的水合物。

所述奥氮平药物晶型F的空间群为三斜晶系，其轴长a＝12.1423～12.5423，b＝13.4972～13.8972，c＝14.0911～14.3911，α＝65.810～66.210，β＝64.024～64.424，γ＝63.022～63.422。