[发明专利]被导靶的干扰素显示强的细胞凋亡和抗肿瘤活性

说明书

本申请是申请日为2008年9月19日，申请号为200880117225.8（国际申请号为PCT/US2008/077074），名称为“被导靶的干扰素显示强的细胞凋亡和抗肿瘤活性”的发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2007年9月21日提交的USSN60/994,717的优先权和权益，所述申请通过引用全文并入本文。

关于政府支持的声明

本发明是在国立卫生学院提供的政府资助No.CA87990的支持下完成的。政府对本发明拥有一定权利。

发明领域

本发明涉及肿瘤学领域。发明提供了具有显著抗癌活性的嵌合构建体。

发明背景

尽管可以检测到抗肿瘤相关抗原的自发免疫反应(TAAs)(Hrouda et al.(1999)Semin.Oncol.26:455-471)(Disis et al.(1997)J.Clin.Oncol.15:3363-3367),但导致疾病的恶性细胞不能引发免疫反应，从而进行排异。许多研究已表明有可能通过向肿瘤细胞中引入诸如细胞因子的免疫刺激分子和协同刺激分子来增强肿瘤细胞的免疫原性(Dranoff and Mulligan(1995)Adv.Immunol.58:417-454;Hrouda et al.(1999)Semin.Oncol.26:455-471;Hurford et al.(1995)Nat.Genet.10:430-435);但高效的基因转移仍然具有挑战性。此外，要根除残存的癌症细胞可能需要针对那些无法直接进行基因转移的大范围内分散的微转移肿瘤沉积。

先天性免疫反应和获得性免疫反应对于提供抗感染性病原菌和肿瘤的保护作用都是必需的。先天性和获得性免疫之间的交流通过细胞和细胞因子间的相互作用进行调节。先天免疫系统中的细胞所产生的细胞因子可以直接或间接地激活获得性免疫反应中的细胞，并且在引发保护性抗肿瘤免疫中发挥着重要作用(Belardelli and Ferrantini(2002)Trends Immunol.23:201-208)。激活先天免疫系统的关键是检测到导致释放促炎症细胞因子(诸如IFN-α、TNF-α和IL-1)的细菌产物或“危险”信号。

IFN-α是具有强大抗病毒和免疫调节活性的促炎症细胞因子，并且是树突状细胞(DCs)分化和活性的刺激剂(Santini et al.(2000)J.Exp.Med.191:1777-1788)。I型IFNs(IFN-α和IFN-β)对免疫反应有多方面影响(Theofilopoulos et al.(2005)Annu.Rev.Immunol.23:307-336)。IFN-α在Th1细胞的分化(Finkelman et al.(1991)J.Exp.Med.174:1179-1188)和应答特异抗原时CD8+T细胞的长期存活(Tough et al.(1996)Science272:1947-1950)中发挥作用。

多项研究显示IFNs在动物模型(Ferrantini et al.(1994)J.Immunol.153:4604-4615)以及癌症患者(14.Gutterman et al.(1980)Ann.Intern.Med.93:399-406)中也能够发挥抗肿瘤效果。除了增强获得性抗肿瘤免疫反应，IFN-α还能够提高肿瘤抑制基因P53的表达(Takaoka et al.(2003)Nature424:516-523)、抑制血管发生(Sidky and Borden(1987)Cancer Res.47:5155-5161)以及在肿瘤细胞中引发细胞凋亡(Rodriguez-Villanueva and McDonnell(1995)Int.J.Cancer61:110-11417)。虽然这些性能提示IFN-α应当是治疗癌症的有效治疗剂，其较短的半衰期和系统毒性限制了它的应用。

发明概述

在多项实施方案中，本发明涉及这样的发现，即将干扰素附着到导靶部分(例如能够特异和/或优先结合细胞上的或者与细胞关联的标记物的分子)上能够显著地提高干扰素的治疗效果，并且似乎能够降低其系统毒性。相应地，在多项实施方案中，本发明提供了包含附着于导靶部分的干扰素的构建体，以及这类构建体在某些靶细胞(例如癌细胞)的生长或分化的特异和/或优先抑制或者甚至杀伤中的用途。