[发明专利]一种醋酸阿比特龙的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及精细化工或医药化工产品生产领域，特别涉及一种新的抗癌药物醋酸阿比特龙的合成、生产及微粉析晶工艺。

背景技术

醋酸阿比特龙(Abiraterone Acetate，CAS:154229-18-2)的化学名为（3β）-17-（3-吡啶基）-雄甾-5,16-二烯-3-醇醋酸酯，结构式为：

醋酸阿比特龙是一种CYP17抑制剂适用于与泼尼松联用为治疗既往接受含多烯紫杉醇[docetaxel]化疗转移去势难治性前列腺癌患者。对于前列腺癌患者，男性荷尔蒙睾丸激素刺激前列腺肿瘤的生长。药物或手术治疗用来减少睾丸激素的生成或者阻止睾丸激素的作用。

根据公开报道的文献，目前醋酸阿比特龙的合成方法有二种。

第一种方法（WO9320097、WO2006021777、CN102030798、CN101044155）为：以醋酸去氢表雄酮为起始原料，一步合成得到三氟甲磺酸酯，再与二乙基（3-吡啶）硼烷通过SUZUKI反应得到醋酸阿比特龙粗品，然后经过柱层析或者和甲磺酸或者三氟甲磺酸成盐提纯得到醋酸阿比特龙。

这种方法的缺陷在于：

(1)第一步反应和第二步反应需要用不同溶剂反应，后处理麻烦，成本高；(2)需要通过柱层析或者和甲磺酸或者三氟甲磺酸成盐提纯得到合格醋酸阿比特龙，增加生产步骤以及成本。

第二种方法（WO9509178、中国医药工业杂志,2012,43（10）,804-806）为：以脱氢表雄酮为起始原料，与水合肼反应得到脱氢表雄酮-17-腙，然后碘代得到17位碘代化合物，再与二乙基（3-吡啶）硼烷通过SUZUKI反应得到阿比特龙，然后和乙酰氯反应得到醋酸阿比特龙。

这种方法的缺陷在于：

反应步骤过长，使用溶剂过多，增加生产步骤以及成本。

发明内容

为了解决现有技术中的上述问题，本发明提出了一种路线合理、操作简便、产品质量好、收率高的合成工艺，整个工艺过程不需过柱、成盐精制以满足工业规模化生产的要求，同时得到粒径约为10μm左右醋酸阿比特龙。

本发明提供的醋酸阿比特龙的制备方法，采用醋酸去氢表雄酮(式I)、3-吡啶有机硼化合物或者3-吡啶有机硅化合物为基本原料，通过如下2步反应合成醋酸阿比特龙：

具体制备方法，包括如下步骤：

（1）醋酸去氢表雄酮与三氟甲磺酸酐在有机碱催化下进行磺酰化反应得到式II所示的化合物，反应温度-30～50℃，反应时间1～72小时；

（2）式II化合物与3-吡啶有机硼化合物或者3-吡啶有机硅化合物在双三苯基磷二氯化钯催化下反应1～72小时，反应温度5～150℃，获得醋酸阿比特龙粗品；

（3）醋酸阿比特龙粗品在质子或非质子溶剂中重结晶，其中醋酸阿比特龙粗品与质子或非质子溶剂的质量体积比为1:10～30，重结晶温度-10～30℃，得到醋酸阿比特龙晶体；

（4）醋酸阿比特龙晶体投入到易溶解溶剂中加热溶解，然后滴加到不易溶解溶剂中，通过控制搅拌速度、温度、溶剂量，析出固体，得到微粉醋酸阿比特龙；所述易溶解溶剂为丙酮、乙醇和水中的任意两种以上混合物；不易溶解溶剂为水。

优选地，步骤（1）所述反应温度为-20～20℃，反应时间为3～10h。

表1

表1显示在其他条件不变的情况下仅调节步骤（1）的反应温度和时间，对产物和原料的反应比例，以及产物纯度的影响，从表1中看出既要保证较高的反应比例，又要保证高的反应纯度，优选的反应温度-20～20℃，反应时间为3～10h。

优选地，步骤（2）所述反应时间为4～24小时，反应温度为60～130℃。

表2

表2显示其他条件不变的情况下仅调节步骤（2）的反应时间和反应温度，对于原料含量和产物纯度的影响，从表2中看出既要使得步骤（2）中原料尽可能反应完毕，又要使产物纯度较高，优选的反应时间为4～24h，反应温度60～130℃。

优选地，步骤（3）所述质量体积比1：10～20，重结晶温度-5～10℃。

优选地，步骤（4）所述搅拌析出固体具体包括：控制搅拌速度在300～450转/分钟，温度在0～15℃；醋酸阿比特龙晶体与易溶解溶剂的质量体积比是1:10～30；与不易溶溶剂的质量体积比为1:10～30