[发明专利]β-烯胺酮酯类化合物及其合成方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一系列β-烯胺酮酯类化合物及其合成方法和应用。

背景技术

β-烯胺酮(酯)化合物分子中含有N—C＝C—Z(Z＝COR，CO₂R)结构单元,它们是合成一系列具有生物活性和药理活性物质α-和β-氨基酸、肽、生物碱和吡唑等的重要中间体。β-烯胺酮(酯)的传统合成方法是用芳烃等作带水剂、在盐酸等质子酸催化下由1,3-二羰基化合物和胺合成，但这种方法存在反应温度高、产率低、污染环境和后处理繁烦等不足。目前尚未发现以β-羰基酸酯和叠氮为原料，在强碱性催化剂的催化下一步反应获得β-烯胺酮酯类化合物的相关报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一系列结构新颖的β-烯胺酮酯类化合物，以及它们的合成方法和它们在制药领域中的应用。

本发明涉及下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：

其中，

R₁为烷基或芳基；

R₂为烷基；

R₃为烷基或芳基。

上述化合物中R¹进一步优选为甲基、乙基、丙基、苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基或3-（三氟甲基）苯基；R²进一步优选为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、丙基、正丁基或戊基；R³进一步优选为正戊基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、萘基或3-苯苯基。

制备上述式(I)所示化合物的合成方法，主要包括以下步骤：在强碱催化剂存在条件下，由式(Ⅱ)所示化合物和式(Ⅲ)所示化合物在非质子极性溶剂中反应，制得目标物粗品；

其中，

R₁为烷基或芳基；

R₂为烷基；

R₃为烷基或芳基；

所述的强碱催化剂为叔丁醇钾、氢氧化钾或氢氧化钠；

所述反应在常温或加热条件下进行。

上述合成方法中，R¹进一步优选为甲基、乙基、丙基、苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基或3-（三氟甲基）苯基；R²进一步优选为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、丙基、正丁基或戊基；R³进一步优选为正戊基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、萘基或3-苯苯基。

上述合成方法中，式(Ⅱ)所示化合物和式(Ⅲ)所示化合物的摩尔比优选为1：2～5。式(Ⅲ)所示化合物优选是分多次加入到反应体系中，这样一方面可以有效减少副反应(特别是式(Ⅱ)所示化合物中R₁为芳基时)，另一方面使反应更完全，进而提高产率。优选是将式(Ⅲ)所示化合物分2～3次加入到反应体系中，当将式(Ⅲ)所示化合物分为更多次加入到反应体系中时，反应产率与分成2～3次加入到反应体系中相差不大。

上述合成方法中，反应是否完全可采用薄层层析(TLC)跟踪检测。反应完全后冷却到室温，将反应物过滤，滤液倒入水中，加入萃取试剂进行萃取，收集萃取相，用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压除去溶剂所得残留物即为β-烯胺酮酯类化合物粗品。优选反应在常温至100℃条件下进行，进一步优选在50～70℃条件下进行；当反应在50～70℃条件下进行时，反应至完全大约需要8～10h的时间。所述的萃取试剂可以是乙酸乙酯、乙醚或二氯甲烷等低沸点溶剂，优选采用乙酸乙酯。

上述合成方法中，所述的非质子极性溶剂可以是N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃或甲苯等，当非质子极性溶剂的选择为N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜时，反应的产率更高(副反应减少)。非质子极性溶剂的用量通常为能够溶解参加反应的原料即可，具体地，1mmol的式(Ⅱ)所示化合物和1mmol的式(Ⅲ)所示化合物以及相应用量的催化剂，通常用2～6mL的非质子极性溶剂来溶解。

上述合成方法中，所述强碱催化剂的用量通常为式(Ⅱ)所示化合物摩尔量的2～5倍，优选为式(Ⅱ)所示化合物摩尔量的2.5～3.5倍。

申请人发现，在本发明所述合成方法中，当选用的强碱催化剂为三乙胺、碳酸钾或碳酸铯时，反应没有本发明所述通式(I)结构的产物生成。