[发明专利]一种神经病理性疼痛治疗药物的中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物中间体的合成方法，更具体地涉及一种神经病理性疼痛治疗药物，即A-803467钠离子通道抑制剂的中间体的合成方法，属于药物合成领域。

背景技术

A-803467是一种选择性钠离子通道抑制剂，全名为5-(4-氯苯基)-2-(3,5-二甲氧基苯基氨基)酰基呋喃，该药物由雅培公司开发研制，其在钠离子通道家族中具有高效性和显著的选择特异性。而5-(4-氯苯基)-呋喃-2-甲酸是合成A-803467的关键中间体，现有技术中已存在诸多5-(4-氯苯基)-呋喃-2-甲酸的合成工艺例如：

JP2009298727A和WO2005080367A1的专利申请均采用了一种以芳基硼酸和溴代或氯代芳烃为原料，在钯配合物的存在下，经过催化的Suzuki偶联反应制备得到5-(4-氯苯基)-呋喃-2-甲酸，该工艺收率约为80%，反应式如下所示：

Huang Qing-qing等(“Metalloform-selective inhibition:Synthesis and structure-activity analysis of Mn(II)-form-selective inhibitors of Escherichia coli methionine aminopeptidase”,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2005,15,5386-5391)报道了一种采用胺类原料先经过重氮化反应形成重氮盐，然后在CuCl₂的催化下进行Meerwein缩合反应制备得到目标产物，其反应式如下：

Yu.I.Gorak等(“Synthesis of heterocycles from Arylation Products of Unsaturated Compounds:XVII.5-Arylfuran-2-carboxylic Acids and Their Application in the Synthesis of1,2,4-Thiadiazole,1,3,4-Oxadiazole,and[1,2,4]Triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazole Derivatives”,Russian Journal of Organic Chemistry,45(4),541-550)公开了一种先制备呋喃-2-甲酸甲酯为过渡中间体，然后经水解得到5-(4-氯苯基)-呋喃-2-甲酸的方法，其反应式如下：

尽管现有技术中存在若干种5-(4-氯苯基)-呋喃-2-甲酸的合成工艺，然而，这些方法的产品收率仍然不尽如人意，不能充分满足当前大规模的工业化生产。由此可见，开发一种新型、高效的5-(4-氯苯基)-呋喃-2-甲酸的合成工艺，以大幅提高产品收率和物料利用率，这已成为科技、社会发展的必然趋势。

本发明人针对现有技术存在的诸多问题，在调研了大量文献、出版物的基础上，通过科学的实验探究而研发了一种5-(4-氯苯基)-呋喃-2-甲酸催化合成工艺，从而显著改善了产品收率，提高了原子利用率，为当前药物的合成和生产提供了一种可靠途径。

发明内容

为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人对此进行了深入研究，在付出了大量创造性劳动后，从而开发出一种5-(4-氯苯基)-呋喃-2-甲酸催化的合成方法，进而完成了本发明。

具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种神经病理性疼痛治疗药物的中间体，即5-(4-氯苯基)-呋喃-2-甲酸的合成方法，所述方法包括如下步骤：向反应釜中加入4-氯苯胺和呋喃-2-甲酸，再加入铜化合物和铈化合物组成的双组分催化剂以及反应助剂，搅拌下加入亚硝酸叔丁基酯，保温反应；反应完毕后，经抽滤后将滤饼溶于乙酸乙酯后，用饱和碳酸氢钠水溶液反萃取、所得水相加酸酸化，析出固体后，过滤、真空干燥得到5-(4-氯苯基)-呋喃-2-甲酸。

本发明的所述合成方法中，所述铜化合物为CuCl₂、CuSO₄、乙酸铜[Cu(OAc)₂]、乙酰丙酮铜[Cu(acac)₂]、Cu(OTf)₂等中的任意一种或多种，最优选为乙酰丙酮铜[Cu(acac)₂]。