[发明专利]一种制备盐酸芬戈莫德的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种制备盐酸芬戈莫德的方法。

背景技术

盐酸芬戈莫德(Fingolimod，FTY720)的结构式如式（Ⅰ），

 

其商品名为Gilenya，化学名称为2-氨基-2-[2-(4-正辛基苯基)乙基]-1，3-丙二醇。2010年9月22日，美国FDA 批准使用芬戈莫德作为复发型多发性硬化症的一线用药，成为首个获批该疾病的口服药物。目前，该药已经获准在美国、欧洲、澳大利亚等国家上市。

目前已知的式（I）化合物制备方法主要有：

方法一：美国专利US5609226以体2-(4- 正辛基苯) 碘乙烷为关键中间体的路线具体合成路线如下：

此方法反应路线长，且需要用到价格昂贵的碘试剂，后处理困难，总路线需要八步反应得到式（I）化合物。生产周期长，生产成本高，不适宜进行工业化推广应用。

方法二：

Kalita 等人（Synlett2001，No.9，1411-1414）提出的其通过硝基烷烃中间体与低聚甲醛的反应进行制备盐酸芬戈莫德：

同时，中国专利CN1310869C，CN1212308C也在此方法的基础上进行了改进，但是该类方法中的羟基和硝基的构筑反应时间长及收率较低，因而不适合大规模生产。

发明内容

为了克服现有技术中的上述缺陷，本发提供一种反应步骤简洁且反应产率高效的盐酸芬戈莫德制备方法。

本发明合成方法的过程可以概括如下：

本发明提供一种盐酸芬戈莫德的制备方法，包括以下求步骤：

1）将式（II）

 

溶于溶剂中，在碱性条件下水解得到式（III）所示的羟基化合物，

 

2）将式（III）所示的羟基化合物与氯化试剂反应得到式（IV）所示的中间体化合物，

 

3）式（IV）所示的中间体化合物与N-乙酰基丙二酸二乙酯反应得到式（V）所示的中间体化合物，

 

4）式（V）所示的中间体化合物经过还原得到式（VI）所示的羟基化合物，

 

5）式（VI）所示的羟基化合物脱去乙酰基保护得到式（VII）所示的氨基化合物，

 

6）式（VII）所示的氨基化合物经过氢化反应与盐酸成盐得到式（I）所示的盐酸芬戈莫德化合物。

优选地，步骤1）式（III）所示的羟基化合物的制备过程中的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇的一种或多种，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾的一种或两种；所述溶剂的用量与式（II）所示化合物的用量比为1：1～15：1，式（II）所示化合物与所述碱的用量比为1：1～5：1；反应温度为0～100℃。

优选地，步骤2）式（IV）所示的中间体化合物的制备过程中的溶剂为二氯甲烷、氯仿和四氯化碳的一种或多种，所述的氯化试剂为氯化亚砜、三氯氧磷和N-氯代丁二酰亚胺中的一种或多种；所述溶剂的用量与式（III）所示化合物的用量比1：1～15：1，氯化试剂的用量与式（III）所示化合物的用量比为1：1～5：1；反应温度为-5～85℃。

优选地，步骤3）式（V）所示的中间体化合物的制备过程如下：将N-乙酰基丙二酸二乙酯溶于溶剂A中，加入强碱，在一定的温度下反应，待反应完全后，再将式（IV）所示的中间体化合物溶于溶剂B中，加入到N-乙酰基丙二酸二乙酯溶液中，待反应完全后，经后处理得到式（V）所示的中间体化合物。

优选地，所述的溶剂A为甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺的一种或多种，所述的溶剂B为甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺的一种或多种，所述的强碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠和叔丁醇钠中的一种或多种，溶剂A的用量与式（IV）所示化合物的用量比为1：1～15：1，溶剂B的用量与式（IV）所示化合物的用量比为1：1～15：1，强碱的用量与式（IV）所示化合物的用量比为1：1～5：1，反应温度为-5～120℃。

优选地，所述步骤（4）中使用的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃和甲苯的一种或多种，所述的还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠和氢化铝锂的一种或多种，所述溶剂的用量与式（V）所示化合物的用量比为1：1～15：1，还原剂的用量与式（V）所示化合物的用量比为1：1～8：1，反应温度为-10～100℃。