[发明专利]低水分高纯度的磺达肝癸钠及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学原料药及其制备技术领域，具体涉及一种低水分高纯度的磺达肝癸钠及其制备方法。

背景技术

磺达肝癸钠（Fondaparinux sodium）是由法国赛诺菲公司开发的第一个选择性抑制Xa因子的化学合成抗栓药物，是高选择性FXa抑制剂，后转让给葛兰素史克公司，于2001年在欧洲首次上市，接着于2002年在美国上市，于2008磺达肝癸钠注射剂由葛兰素史克公司获得国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准进入中国市场，商品名为：安卓（ARIXTRA），用于进行下肢重大骨科手术如髋关节骨折、重大膝关节手术或者髋关节置换术等患者，预防静脉血栓栓塞事件的发生。

磺达肝癸钠注射剂不会引起机体产生抗血小板抗体，从而减少了肝素诱导的Ⅱ型血小板减少症的发生，而且它不存在病原组织感染的潜在危险性。

磺达肝癸钠是纯化学合成的戊聚糖钠的甲基衍生物，分子量为1728Da，结构式如式（I），合成步骤多达六十多步，合成难度大，最后获得的磺达肝癸钠粗品中杂质种类多，后期经纯化达到98%以上难度大，生产成本高。

因磺达肝癸钠是化学合成的戊聚糖钠的甲基衍生物，其结构式上的极性基（羧基和氨基）易形成结合水，因结合水是水在生物体和细胞内的存在状态之一，是吸附和结合在有机固体物质上的水，主要是依靠氢键与蛋白质或多糖的极性基（羧基和氨基）相结合形成的水胶体。结合水不蒸发、不能析离，失去了流动性和溶解性，故经过柱层析纯化的磺达肝癸钠经真空旋转蒸发，除去了大部分自由水，其结合水无法除去，目前市售磺达肝癸钠水分含量在10%-15%之间。未见有报道水分含量为2.9%-5.5%的磺达肝癸钠。

目前制药领域报道的冻干工艺多是制备冻干粉针的工艺，很少有报道原料药的冻干工艺，目前未见有报道磺达肝癸钠的冻干工艺；磺达肝癸钠中结合水含量在10%-15%之间，若磺达肝癸钠制备过程所用溶剂水不是去内毒素水，容易导致原料中的结合水滋生细菌，从而感染原料，不便于原料储存和运输。

目前市售磺达肝癸钠，含量98%-99%，水分含量均在10%以上，经HPLC（high performance liquid chromatography，又称高效液相层析）检测，其主峰前有一个杂质，其相对保留时间约为0.93，而且经长期稳定性实验研究，该杂质在存放过程中呈增加趋势，放置后可能就不能满足药品质量标准的要求。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术的不足，提供了一种低水分、高纯度的磺达肝癸钠及其制备方法，通过对该工艺条件的摸索研究，所选用的制备方法可以使磺达肝癸钠的水分由10%-15%降至2.9%-5.5%，降低了原料受细菌感染的几率，稳定性好，便于储存和运输。

另外发明人意外的发现，磺达肝癸钠经本发明冻干后，其水分含量为2.9%-5.5%，经HPLC检测，均不含有主峰前相对保留时间约为0.93的杂质，该杂质在柱层析阶段无法除去，而且该杂质常温放置时间越长，其含量呈增大趋势，除去该杂质对于提高原料纯度具有非常重要的作用。

本发明公开了一种磺达肝癸钠，所述磺达肝癸钠水分含量为2.9%-5.5%。

本发明公开了一种磺达肝癸钠，所述磺达肝癸钠的HPLC谱图中主峰前不存在相对保留时间约为0.93的杂质峰。

相对保留时间，即杂质峰的保留时间/主峰的保留时间；

因流动相配比差异、仪器、温度等原因导致的相同物质保留时间的漂移，导致相对保留时间在±0.01范围内，都在本发明保护范围内。

本发明还公开了一种低水分、高纯度的磺达肝癸钠的制备方法，包括如下步骤：

（1）冻干前预处理：用去内毒素的纯化水制备浓度为50mg/ml的溶液，过滤后分装在托盘中，放入冷冻干燥机内；

（2）预冻阶段：将冷冻干燥机隔板温度降至-45℃，保温3小时；

（3）升华干燥阶段：

a)将隔板温度在1小时内由-45℃升至-30℃，保温1小时，真空度设定为0.1mbar；

b)将隔板温度在5小时内由-30℃升至-25℃，保温8小时，真空度设定为0.1mbar；

c)将隔板温度在10小时内温度由-25℃升至0℃，保温3小时，真空度设定为0.1mbar；

d)将隔板温度在0.5小时内温度由0℃升至10℃，保温1小时，真空度设定为0.1mbar；

e)将隔板温度在2小时内温度由10℃升至35℃，保温2小时，真空度设定为0.2mbar；