[发明专利]一种5-羟基嘧啶-2-羧酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种5-羟基嘧啶-2-羧酸的合成方法。

背景技术

肥胖症为体内过度累积脂肪的状态，一般是由于脂肪组织中甘油三酯（TG）积累而导致的；并且会引起生活方式疾病如脂质代谢繁乱、脂肪肝、糖尿病、高血压、动脉硬化等。目前，将涉及这些疾病或具有将来引起这些疾病的可能性定义为肥胖症并作为一类疾病来治疗。

甘油酰基转移酶（DGAT）是催化二酰甘油加上脂肪酸酰基形成TG的酶，已知在DGAT中存在两种亚型DGAT1和DGAT2。其中，DGAT1存在于肝脏、骨骼肌、脂肪细胞等中，并且参与各组织中的TG合成。

此外，DGAT1还参与小肠上皮细胞内最后阶段的TG再合成。TG在小肠腔内通过胰脂肪酶分解为脂肪酸和单酰甘油，然后被吸入小肠上皮细胞，并在上皮细胞内再合成为TG后被吸收。

因此，抑制DGAT1作用的药物可以抑制TG最后阶段的合成，其不仅可以抑制肝脏、脂肪细胞内的TG合成，还可抑制小肠内的TG再合成，由此达到改进肥胖症的疾病状态。DGAT1抑制剂在预防、治疗由肥胖症、高甘油三酯血症、脂肪代谢紊乱、脂肪肝、高血压、动脉硬化、糖尿病等引起的肥胖或高脂血症有着重要的作用。

5-羟基嘧啶-2-羧酸是制备DGAT1抑制剂中的一个重要中间体。目前，5-羟基嘧啶-2-羧酸的合成方法未见有文献报道，但是研究其合成方法具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种医药中间体5-羟基嘧啶-2-羧酸的合成方法。本发明解决的技术问题是：首次提出5-羟基嘧啶-2-羧酸的合成方案，为5-羟基嘧啶-2-羧酸的制备提供了合成路线。

本发明所采用的技术方案如下：

一种5-羟基嘧啶-2-羧酸的合成路线如下：

所述5-羟基嘧啶-2-羧酸的合成方法具体步骤为：步骤1，将5-溴-2-氰基嘧啶和苯甲醇溶于甲苯中，加入碳酸铯、碘化亚铜、1,10-菲罗啉，于80～110℃反应，反应完全后冷却至室温，将反应液浓缩纯化后得到5-苄氧基-2-氰基嘧啶；步骤2，将前述步骤获得的5-苄氧基-2-氰基嘧啶溶于水中，加入强碱，于25～100℃反应，反应完全后冷却至室温，然后向反应液加入酸调节其pH值为酸性使产物析出，将析出的固体过滤干燥后得5-羟基嘧啶-2-羧酸。

优选地，所述步骤1中反应时间为4～12小时。

优选地，所述步骤1中5-溴-2-氰基嘧啶与苯甲醇的摩尔比为1:1.5～1:3.5。

优选地，所述步骤1中加入的碘化亚铜和1,10-菲罗啉为催化量，所述碘化亚铜与5-溴-2-氰基嘧啶的质量比不小于10%，所述1,10-菲罗啉与5-溴-2-氰基嘧啶的质量比不小于20%。

优选地，所述步骤1中加入的碳酸铯为反应量，所述碳酸铯与5-溴-2-氰基嘧啶的摩尔比为1:1～3:1。

优选地，所述步骤2中加入的强碱为氢氧化钾。进一步优选地，所述氢氧化钾与5-苄氧基-2-氰基嘧啶的摩尔比为2:1～4:1。

优选地，所述步骤2中反应液冷却至室温后用二氯甲烷洗涤以去除未反应的原料及副产物，然后再加入酸调节反应液的pH值。

优选地，所述步骤2中向反应液加入酸进行pH值调节时，通过加入1N盐酸调节其pH值为3～4。

与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

（1）本发明首次提出了5-羟基嘧啶-2-羧酸的合成路线，提供了合成5-羟基嘧啶-2-羧酸的制备工艺。

（2）本发明提供的合成方法为2步反应，收率分别是90%、67%。该方法中反应步骤少、收率较高、容易放大生产。

具体实施方式

以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案。本发明中所用的原料和试剂均市售可得。

步骤1，5-苄氧基-2-氰基嘧啶的合成